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出处：山医学报-2005,5
作者：吴欣怡
单位：山东大学齐鲁医院眼科 250012
单纯疱疹病毒性角膜炎（Herpes Simplex Keratitis）是常见、易复发的角膜病，反复发作是HSK角膜炎致盲的主要原因。治疗和预防HSV角膜炎复发是降低致盲率的主要手段。近年研究发现，无环鸟苷对HSV引起的感染有较好的疗效，并对控制复发有明显的作用。我院自98年以来全身+局部应用无环鸟苷治疗和预防角膜炎的复发，取得良好效果，报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料 取自1999～2004年齐鲁医院门诊随访及住院病人共105例，其中男54例，女51例，7～62岁。第一次发作来诊者为29例，余均为曾有一次以上的HSV角膜炎复发史。病史10年以上者11例，5～10年者21例，5年以内者44例。上皮型角膜炎（地图状或树枝状）79例；基质型角膜炎（盘状角膜炎、免疫环型角膜炎）20例；坏死型角膜炎6例，均为有复发病史者；HSV角膜炎溃疡穿孔行角膜移植术或结膜瓣遮盖术各2例。临床分型见表1 (标准参照)
无环鸟苷片由丽珠集团丽珠制药厂生产（批号040601-2），0.1%（8ml:8mg）无环鸟苷（正大捷普）滴眼液来自山东正大福瑞达制药股份有限公司（批号H19990316）。
1.2 治疗方法 表2
1.2.1上皮型角膜炎的治疗
急性期给予无环鸟苷200mg 5次/d或300mg 3次/d，同时给予无环鸟苷滴眼液5次/d。当上皮愈合FL染色阴性时，停用无环鸟苷滴眼液。
1.2.2 基质型
用药同上皮型，同时给予0.5%可的松滴眼液4次/d，并视病情同时给予消炎痛25mg 3次/d。基质型角膜炎伴有上皮溃疡者，应加用抗菌素滴眼液，每日三次，以防继发感染。
1.2.3 坏死型
首选静脉滴注无环鸟苷1000mg/2次/d持续10～14天，妥布霉素眼水3次/d, 强力霉素口服100mg/qd，同时给予高渗糖，维生素C，复方氨基酸。如病情控制，上皮修复后可将静脉滴注无环鸟苷改为口服200mg 5次/d及无环鸟苷滴眼液5次/日。
1.2.4 HSV角膜溃疡穿孔行角膜移植术及结膜瓣遮盖术
术前及术后持续静脉给予无环鸟苷1000mg/2次/d，以控制病毒感染，术后2周待植片稳定后改为口服无环鸟苷300mg 3次/d。
1.2.5 无环鸟苷抗复发用药
上述各种类型的HSV-1角膜炎，当炎症消退、病情痊愈后，停用局部滴眼液，将口服无环鸟苷改为200mg 2次/d, 2周后改为100mg 3次/d, 持续用药1年。
将上皮型及基质型随机分为2组，治疗组及对照组。治疗组给予抗复发用药，对照组病情痊愈后停用任何抗病毒药，临床随访1年。
1.3 疗效判定标准
上皮型：上皮溃疡完全愈合，荧光素染色阴性。
基质型：基质炎症浸润消失，残留云翳。
坏死型：坏死溃疡疤痕愈合。
复发控制：用药期间无HSV角膜炎复发。
1.4 统计学分析
上皮型抗复发用药组与对照组进行X2检验分析。其他组因病例数少,故未作统计处理。
2 结果
2.1上皮型
经上述治疗3～5天后病人自觉症状明显减轻，上皮树枝状及地图状缺损局限变小，浸润减轻、稀薄；10天时，上皮开始愈合, 基底溃疡变浅；约2周上皮缺损完全愈合，FL染色（一）。79例病人除3例用药效果不明显，1周后改用病毒唑及干扰素外，余均治愈，治愈率达96%以上。
2.2 基质型
基质型炎症浸润吸收较上皮型慢，一般用药7天，基质的浸润减轻、稀薄，盘状浸润缩小，浸润完全吸收约3-4周。有9例瞳孔区残留不同程度基质疤痕及新生血管，视力严重受损，另7例在偏离瞳孔区残留稀薄疤痕及少数新生血管，对视力影响不大。
2.3 坏死型
此型患者静脉及口服用药1周后病情相对稳定；用药10～14天坏死及浸润减轻，溃疡周围的角膜渐清晰，水肿减轻，上皮缺损逐渐减小；约4周溃疡渐愈合，基质疤痕形成新生血管长入；2例6周疤痕修复愈合。有4例病人治疗期间穿孔，2例行结膜瓣遮盖术，疤痕修复愈合。此型病变面积大累及瞳孔区，愈合后视力差，2例病人行角膜移植术,经治疗植片愈合好，获得良好增视。
2.4 6例坏死型角膜溃疡在大剂量静脉无环鸟苷控制下仍有4例穿孔。2例及时施行结膜瓣遮盖术，溃疡完全愈合，愈后视力差；2例施行穿通性角膜移植术，植片愈合，术后获得良好增视。
2.5 复发控制 表3
各型HSV角膜炎经局部及全身应用无环鸟苷治愈后，继续口服无环鸟苷400mg /d 2周，改为300mg/d，控制复发持续用药1年，随访1年。有1例坏死型角膜溃疡穿孔施行穿通性角膜移植术后愈合良好，2月后患者自行停预防量无环鸟苷后上皮出现点状浸润，经口服及局部用药2周后愈合，无疤痕残留。角膜移植术后5个月停激素及预防量无环鸟苷，出现严重内皮排斥反应，经激素、免疫抑制剂及大剂量静脉无环鸟苷1000mg/d治疗后痊愈，植片清晰。有3例上皮型愈后1个月自行中断口服无环鸟苷，同时并发感冒、发烧导致树枝状溃疡复发，经重复治疗后痊愈，至今随访已达半年未有复发。因这3例病人复发均发生在下方角膜，偏离视轴区对视力影响不大。在39例上皮型对照组中有14例复发，治疗组中有5例复发。两组比较有显著统计学差异（P< 0.05）。10例基质型对照组中有4例复发。
2.3 副作用 口服无环鸟苷无全身副作用，偶见胃肠道反应。
3 讨 论
单纯疱疹病毒性角膜炎的特征是高复发率，是威胁视力的主要原因。据报道美国每年约有50万例HSV角膜炎患者，由HSV-1引起的复发性口唇炎及皮炎约占世界人口的1/3，其中约一半患者人每年有1次以上的复发。对141例病人的流行病学调查发现80%为40岁以上的男性，其中65例有一次以上的复发，34%的病人每年有一次以上复发，68%的病人2年内有一次以上的复发。平均复发时间为1.5年。5年复发率为46%。本研究应用无环鸟苷低剂量长时间口服预防HSV角膜炎复发。预防复发量300mg/d，在随访观察的上皮型患者中，服药组较对照组复发率明显减少（P<0.05）。角膜基质炎的病人在应用激素的同时给予无环鸟苷治疗可尽快控制病情。有人研究发现，坏死型角膜炎的病人，经数月抗病毒药物治疗后行角膜移植术，电镜观察切下的角膜片发现板层角膜内仍含有大量病毒颗粒。坏死型HSV角膜炎由于病情较重，病程长，转来我院发病多在两月以上，大剂量静脉滴注无环鸟苷及有效抗菌素的联合应用，并给予胶原酶抑制剂有效的抑制角膜胶原的溶解和坏死，使33%病人得以瘢痕愈合，为以后角膜移植恢复视力提供了可能。
无环鸟苷是近几年在临床广泛应用的抗病毒药。它不同于其它抗病毒药，这一药物受病毒胸嘧啶激酶活化，它只作用于病毒感染细胞中的胸嘧啶激酶。病毒胸嘧啶激酶起始磷酸化，使药物变成活化硫酸盐的形式，此药对病毒DNA多聚酶的抑制大大强于对细胞多聚酶的抑制，作为病毒DNA链的中止剂，不可逆地与病毒DNA多聚酶结合，抑制病毒DNA的合成，因而对正常细胞无作用。大量临床应用发现，由于无环鸟苷安全、稳定、无毒，长期给患者以低剂量连续应用3年未见副作用，因而是预防用药的良好选择。在本研究中，无环鸟苷对上皮型角膜炎治愈率可达96%，对基质角膜炎与激素联合应用可达100%，口服预防量无环鸟苷对预防复发有显著的作用效果。服用抗复发量300mg/d随访1年，服药组较对照组复发率明显减少。短期大剤量静脉用药加低剤量长时间口服未见眼及全身副作用。因而无环鸟苷是一种安全有效的抗复发药物。对反复复发的病人给予口服无环鸟苷预防复发，将明显提高病人的治愈率，使病人保留残留视力，减少致盲率。
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