陈祖基  一、概述      白内障是最主要的致盲眼病。一般认为白内障是与年龄有关的疾病，是由多因素危害的疾病，致病因素不同，晶状体的混浊类型也不同。近年流行病学调查表明，核性白内障与社会经济水平低、营养不足和抽烟习惯有关；皮质性白内障与暴晒于阳光下，饮用含乙醇浓度大的酒和女性糖尿病患者有关；后囊混浊性白内障与暴晒阳光下、糖尿病患者和口服激素有关。      世界卫生组织估计，世界上因白内障致盲者达50％(170万)。随着人类寿命延长，老龄化与日俱增，到2010年，因白内障致盲者将成倍增加。在美国白种人因白内障致盲率为13％，而黑人达27 9，6。发展中国家因白内障致盲率较发达国家高得多，在印度，35岁每年的致盲率为0．19％；65岁以上每年致盲率为5．8％。照此发展，印度每年将新增加丧失视力者达38万。在我国，据卫生部门估计，每年新生白内障患者40万例，它是我国首位致盲眼病。据全国抽样调查推算，全国双眼矫正视力dO．3的白内障患者约为500万人，每年以新增40万～120万例白内障患者累计增加。我国现有眼科医生22 000余人，每年做白内障手术约30万例，仅手术治疗现有白内障患者即需20多年，自内障康复手术滞后是一个亟待解决的问题。目前，在世界范围内防治白内障的措施仍以手术或植入人工晶体为主要复明措施，但因费用昂贵和眼科医生数量所限，也难以解决与日俱增的白内障患者的需求。美国国立眼科研究所曾推算，如果能延缓10年白内障发生，可减少50％白内障手术。因此，探讨用药物防治白内障具有重要的社会效益和经济效益。      有关白内障的发病机制众说纷纭，到目前为止尚无共识。但氧化损伤或营养水平低下容易诱发白内障，是不容置疑的事实。在临床治疗或动物实验中，已针对不同病因，采取相应的药物治疗。用药物防治白内障由来已久，致力于防治不同类型实验白内障模型的药物已取得一些进展，但其中只有很少药物转入临床应用，疗效确切的药物和引用客观指标评价药效的报道尚不多见。在日本虽有1～2种醛糖还原酶抑制剂面市，其疗效也未明确。目前英国或美国均没有获得市场销售许可证的抗白内障药物。尽管用药物防治白内障的进展缓慢，但许多国家的眼科医生在临床上一直没有放弃用药物治疗白内障。    二、防治老年性白内障药物    随着人口老龄化，日常就诊的常见眼科疾病也不断发生变化。我国白内障患病率随年龄增长而明显上升，尤以50岁以上人群中更为明显，其中50～89岁年龄段的白内障盲者占了所有白内障盲者的93．10％。在日本眼科就诊的65岁以上的患者占总数的49％，其中约半数接受老年性白内障治疗。因此，治疗老年性白内障是关心老年人视力健康，提高生活质量的重要问题，除了手术治疗，可以对症采取以下药物治疗。      (一)抗氧化作用类药物      最常见的老年性白内障主要是由氧自由基损伤了晶体上皮细胞、蛋白质构象发生改变、蛋白质交联、聚积而致。抗氧化剂可预防或延缓老年性白内障的发生或发展。      1．谷胱甘肽(Glutathione，简称GSH)      谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，在中国生产的谷肽甘肽称之为乃奇安。本品的水溶液不稳定，宜新鲜配置。      (1)主要作用  谷肽甘肽有还原型(GSH)和氧化型(GSSG)之分。两者的互变过程可拮抗氧化物对巯基(一SH)的破坏作用，保护含巯基的蛋白质和酶不被氧化、变性。当细胞内有氧化物形成时，GSH在谷胱甘肽氧化酶作用下，使氧化物还原，GSH则被氧化成GSSG，而后者又在谷胱甘肽还原酶作用下，从还原型辅酶Ⅱ(NADPH)接受氢，重新被还原为GSH。      在正常晶状体中因谷胱甘肽在晶状体代谢过程中能合成故含量非常高，且以晶状体上皮细胞中含量最高，绝大部分以还原态存在。当晶状体混浊时，GSH含量下降，且随混浊程度加重而剧减。因此，维持GSH的正常水平对维持晶状体透明性方面起着重要作用。    1966年小口等人首先用GSH治疗老年性白内障，获得良好效果，其后许多作者相继报告GSH治疗初期、中期老年性白内障的疗效，受到重视。      (2)临床应用老年性白内障，用2％GSH滴眼液(100mg片剂／5ml溶剂)，每天4～5次，每次1～2滴。      2．牛磺酸(Taurine)      牛磺酸即2一氨基乙烷磺酸(HOsSCHzCH。一NH。)因首先在牛胆汁中发现而得名。牛磺酸是磺基氨基酸，在生理pH值范围内，具有两性离子的特性，水溶性高而脂溶性低。正常晶状体中牛磺酸含量远高于血浆和房水，一方面晶状体含有牛磺酸的合成酶一磺酸半胱氨酸脱羧酶，经过一系列酶催化，从房水中摄取的蛋氨酸可通过半胱氨酸逐步代谢为牛磺酸；另一方面，晶状体可将房水中的牛磺酸以主动运输和扩散的形式摄入。但在老年性白内障或实验动物模型白内障晶状体中，牛磺酸含量明显下降。早年Vodovozov等用4％牛磺酸滴眼液治疗初发老年性白内障患者6个月，病人视力明显改善。随后未见有关临床报道或系统的实验研究，其作用机理也不清楚。北京市眼科研究所从1993年至今，从体外到体内系统研究了牛磺酸对不同类型白内障发生、发展的干预作用及机制。      (1)主要作用  牛磺酸是抗氧化剂，能清除体外系统中的羟基自由基和超氧阴离子。动物实验证明，经牛磺酸处理能明显抑制或延缓不同类型白内障发生和发展，其作用机制与其提高了晶状体和房水中牛磺酸含量、增加了抗氧化特性、保护了巯基免受氧化、抑制了晶状体上皮细胞凋亡和脂质过氧化等有重要关系。      (2)临床应用  治疗初期、中期老年性白内障，用4％牛磺酸滴眼液，每次1～2滴，每天3～6次。      3．苄吲酸一赖氨酸(Bendazac Lysine，简写BND)      苄吲酸一赖氨酸是一种最有希望的抗白内障药，尽管在阿根廷和韩国临床疗效不能肯定，但在英国和荷兰继续在临床应用。意大利和欧洲几个国家已将BND作为一种抗白内障药物。它是口服剂，胃肠道可完全吸收。体外实验证明，口服或静脉注射后能到达晶状体。      (1)主要作用BND能保护晶状体和血清蛋白免受热力和紫外线、酸或碱作用所引起的变性。它清除自由基的能力弱，但可以保护晶体蛋白拮抗自由基损伤，也可使治疗组的GSH缓慢下降从而拮抗氧化作用，在临床上用它来治疗白内障患者，能明显改善视力(见表3—6—1)，甚至可逆转混浊至透明。      (二)营养类药物      维生素类药物虽有抗氧化作用，但许多报道把它列为营养因子，可能因人们通过饮食能得到补充有关。维生素类药物对防治或延缓白内障发生、发展的作用，大多数资料来自国外流行病学调查。由于他们采取的调查方法和收集人群的居住区域不同，获得的结果难以一致。但大多数资料认为长期服用多种维生素或维生素C、维生素E等具有推迟白内障发展的作用。      1．维生素C(又称抗坏血酸，Vitamin C，简写Vc)      (1)主要作用Vc具有抗氧化作用，能清除晶状体内自由基，通过抗氧化作用可升高血清中Vc含量，，从而延缓白内障发生、发展。加拿大和美国的流行病学调查资料反映，单独用Vc人群可减少50％～75％白内障手术。      (2)临床应用饭后口服，每日1次，剂量为144～290mg。      2．维生素B2(又名核黄素，VitaninBz)      (1)主要作用核黄素具有很强的抗氧化作用，最新研究指出，它能拮抗白内障。      (2)临床应用  口服，英、美等国家每天服16～74mg。      3．维生素E(又称醋酸生育酚Vitamin E，简写VE)      (1)主要作用  本品具有很好的抗氧化作用，服用VE能提高血清中Vr水平，减少核性或皮质性白内障发生发展。近年美国和意大利研究表明，接受白内障手术的患者，平常摄取的VE水平很低。长期服用VE每日500IU，可减少白内障发生。      (2)临床应用  口服：每日1次，每次服500IU。      4．利明眼药水      (1)主要作用  本品可增加眼的局部代谢，补充金属离子及维生素。处方：碘化钾O.3g，氯化钠O.05g，氯化钾O.6g，维生素C O.3g，维生素B10.1g，硼酸1.1g，硼砂O.19g，羧甲基纤维素钠0．15g，硫代硫酸钠O．05g，尼泊金O．3g，蒸馏水加至1 000ml。      (2)临床应用点眼：每次2～3滴，每天3～4次。用于早期白内障。      5．仙诺林特或仙诺灵(Sanolent)      (1)主要作用  本品是一种复合制剂，主要成分为从牛眼晶状体中提取的晶体蛋白素与抗坏血酸、核黄素和碘化钾复合制成。有人认为白内障成因之一是由特殊的代谢产物细胞毒素所致，利用晶体蛋白具有组织特异性，应用本品后可在毒素尚未进入眼内时，先将其灭活，从而达到防治白内障。      (2)临床应用  口服片剂，饭前舌下含化，每次1片，每日3次，用于治疗各种白内障。  三、防治糖尿病性白内障药物      糖尿病性白内障的发病机制不很清楚，但用糖尿病性动物模型研究表明，发病机制可能与晶状体渗透压改变、氧化损伤和糖基化末端产物形成有关。因此，目前选用防治此型白内障的药物，主要从这三方面考虑对策。      (一)醛糖还原酶抑制剂  早期Van Heyningen首次证明晶状体有醛糖还原酶(AR)，他用体内或体外实验证实，此酶能将葡萄糖、半乳糖或木糖转变为山梨醇。随后Kinoshita进一步证明，糖性白内障形成有多元醇积累，从而导致晶状水肿、膜渗透性改变，GSH、ATP和游离氨基酸含量下降，空泡形成，皮质溷浊，甚至发展为溷浊。今年用小鼠转基因技术研究表明，糖性白内障形成速率于晶状体中山梨醇水平成比例，选择醛糖还原酶抑制剂在于拮抗多元醇累积，改善高渗状况。  1，索比尼尔（Sorbinil）      (1)主要作用  Sorbinil是较强的醛糖还原酶抑制剂。动物实验证明，每日口服200～400mg效果十分显著，可抑制晶状体醛糖还原酶的全部活性，改善晶状体纤维细胞内的高渗状况，防止晶体蛋白聚合物增加。      (2)临床应用  1％滴眼液，每次1～2滴。每日滴3～4次。用于糖尿病性白内障。      2．Pyrazinoylguanidine(简写PZG)      (1)主要作用 PZG也是属于醛糖还原酶抑制剂类，但与以往的此类药不同，是目前新的抗高血糖和抗高血脂药物。动物实验证明，每日口服2次，每次35mg／kg体重，连用24周，发现PZG不仅明显降低高血糖和高血脂和甘油三酯水平，而且能阻止STZ-糖尿病白内障的发展。临床已证明，PZG能降低高血压的和血胰岛素增多的糖尿病患者血清中的血糖、胰岛素和甘油三酯的含量。到目前为止尚未证明PZG能否抑制人糖尿病性白内障。      (2)临床应用  用于治疗高血压的和血胰岛素增多的糖尿病人的剂量：每次300或600mg，连续3周。      3．舒林酸(Sulindac)      (1)主要作用  Sulindac是一种非激素类抗炎药，已发现它对醛糖还原酶具有很强的抑制作用，它能使老年糖尿病性白内障的视力上升。      (2)临床应用  1％Sulindac滴日艮液(将Sulindac溶解在pH值为8.O的0.05mol／L磷酸缓冲液中)，每日4次，每次1～2滴。      (二)抗氧化类药物      有人发现糖性白内障晶状体中GSH含量下降，脂质过氧化(LPO)水平上升，当用醛糖还原酶抑制剂，则GSH和LPO又恢复接近正常水平。这表明氧化应力与AR有关兰等有人报道，在高血糖情况下，晶状体中Vc、VE和GSH等抗氧化剂丧失，一旦补充抗氧譬剂VE等能延缓或改善糖性白内障。由此，氧化应力与血糖上升有关。最近有人认为葡萄糖磊过多元醇通路是引发眼晶状体高血糖氧化应力的主因，这些是选择抗氧化类药物的原因。      1.卡他林(Catalin，国产称白内停)      (1)主要作用  本品是以“醌体学说”为基础的化学合成药物。因醌型物质能与晶状体的中羟基发生反应形成不溶性复合物而导致晶状体混浊。本品对羟基的亲和力比醌型物质零强，可以制止醌型物质对晶体可溶性蛋白的氧化变性作用。值得注意，1991年10月7日由卫生部医疗卫生国际交流中心主办的白内障学术讨论会上有关专家对卡他林的药效质疑时，日本金泽医科大学眼科佐佐木一之教授和德意志波恩大学实验眼科Otto Hockwin教授在会上分别指出，卡他林仅对糖尿病性白内障有效。      (2)临床应用滴眼剂(O．7～lmg／15m1)：每次1～2滴，每日5～6次。适用于糖尿病性白内障。注意：此溶液不稳定，宜新鲜配置。      2．法可林或法可立辛(Phaxolin或Phacolysin)      (1)主要作用  本品易溶于水，水溶液稳定。它是以醌类发生学说为基础而合成的另一  类药物。易透过晶状体囊膜而进入晶状体，阻止醌体对晶状体可溶性蛋白的氧化、变性和混  浊化作用；能抑制醛糖还原酶活性，阻止糖性白内障发生。      (2)临床应用  主要用于治疗糖尿病性、老年性及外伤性白内障等。滴眼剂(含片剂)0.75～lmg／15ml，每日滴眼3～5次，每次1～2滴。      (三)糖基化抑制剂      所谓糖基化是指糖与蛋白质分子的游离氨基酸之间发生的氨基一羰基反应，先形成醛胺类产物即Amadori产物，进而形成不可逆的糖基化末端产物。糖基化的主要因子有：葡萄糖、果糖、一些戊糖及抗坏血酸盐的降解产物(尤其是苏糖)。晶状体蛋白通过改变表面电荷而糖基化，形成高分子量聚集物致使晶状体核的光散射增加，损害视力。      乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)，别名阿司匹林(Aspirin)。是抗炎症药物，用它治疗风湿性关节炎和糖尿病患者中发现，长期服阿司匹林达8年之久的患者，白内障发生率明显低于同样条件的未服药患者。      (1)主要作用动物实验证明，阿司匹林借助乙酰化作用能保护晶体蛋白拮抗氰酸盐诱发的晶状体混浊，拮抗因其他因素(葡萄糖、半乳糖、氨基葡糖等)所致晶体蛋白的聚合作用，降低晶体蛋白糖基化作用等。在英国、美国、德国和印度认为阿司匹林有拮抗白内障作用，但也有人持相反意见。      (2)临床应用每日服1次，剂量325～500mg。  四、后发障的药物防治      后发性白内障是白内障囊外摘除手术后导致视力下降的首要并发症。在成人中其发生率为5％～50％，在儿童中发生率更高。一般认为术中残留的晶状体上皮细胞的增殖、移行及纤维化生可引起后囊混浊。其治疗主要是激光后囊膜切开术，但存在有一些副作用。近年，单克隆抗体特异性抑制晶状体上皮细胞增殖以及‘‘自杀基因’’的应用，为用药物防治后发性白内障的研究提供了安全、特异、高效的手段。目前大多数药物研究处于动物实验阶段，用于临床防治后发障的药物尚不多。    1、肝素(Heparin)    (1)主要作用肝素可抑制成纤维细胞的生长，减少人眼晶状体囊外摘除术后眼内组织表面纤维蛋白的沉积和后囊细胞的生长，从而阻止后发性白内障形成，提高视力。      (2)临床应用用5％肝素滴眼剂，术后每日3次，连续4个月。      2、曲尼司特(Tranilast，又名利喘贝)      本品系由日本Ki-ssei药品株式会社研制开发的一种抗过敏药物，在日本广泛用它治疗过敏性结膜炎。据日本东京Toho(东北)医科大学及日本名古屋皇家眼科医院对白内障囊外手术植入人工晶体的患者进行双盲实验证实有防治后发性白内障的作用。      (1)主要作用本品可能减少了晶状体上皮细胞化生时FGF-p生成和释放，防止胶原合成从而防治后发性白内障。      (2)临床应用  0.5％tranilast滴眼剂，术后每日滴4次，连续3个月。无副作用、安全。    3．免疫毒素(MDK-RA)    Clark等首先用免疫毒素(MDK-RA)进行了临床实验，在白内障囊外摘除的患者中分别用50单位和175单位MDX-RA灌洗囊袋，连续观察24个月，发现50单位的能有效抑制后发障的发生。随后英国Thomas’医院眼科也用MDX-RA进行了临床试验，所不同的是后者用的两种剂量为50单位和100单位，分别在术后1天’、14天、30天、60天、90天和180天随访患者：查视力、对比敏感度、晶体前表面和角膜内皮细胞数等，结果证明MDX-RA是安全的，能防治人工晶体植入后的后囊混浊。    五、防治白内障的中成药    中医认为老年性白内障是老龄化眼病、肾脾肝虚、精、气、血不足所致。故应补肝益肾，健脾益精，达到抗老明目。按中药给药途径可分为口服药和滴眼剂两大类。    (一)口服药剂      1．石斛夜光丸      (1)主要作用本品由石斛、人参、山药、茯苓、枸杞子、五味子等25种中药组成。具有扶正祛邪、益气填精、滋肝补肾、清热息风、平肝潜阳。      (2)临床应用  用于老年性白内障等。口服：每次1丸，每日2次。      注意：忌辛辣刺激之物。      2．增光片      (1)主要作用  本品由党参、枸杞子、当归、麦冬等组成。具有补气养血、益肝明目、聪耳。多用于肝肾不足、神气衰弱、经络涩滞、光华不能发越者。      (2)临床应用  用于老年性白内障等。口服：每次4～6片，每日3次。      3．障眼明      (1)主要作用  本品由肉苁蓉、山萸肉、枸杞子、党参、黄芪、菊花等组成。具有补肝益肾、健脾调中、益气填精、明目益神之功效。      (2)临床应用  用于老年性白内障早、中期及老视眼。口服：每次4片，每日3次，3～6个月为1个疗程，间隔1个月。      注意：忌辛辣刺激之物。      4．明目清障片      本品由北京市眼科研究所研制，经北京市卫生局批准为北京同仁医院制剂，属公疗药品。经临床应用多年，经定量分析系统评估服药前后混浊面积对比，能明显控制混浊发展或减轻，疗效明显。      (1)主要作用本品由菟丝子、黄芪等组成。具有补肾益精、益气养阴、清障明目之功效。它还能明显清除体外系统的羟基自由基，保持了加工片剂之前单味药物的抗氧化特性。      (2)临床应用  主治肝脾肾虚、气阴不足之老年初、中期白内障。口服：每次5片，每日3次，3个月为1个疗程。      (二)滴眼药物      1．珍珠明目滴眼液      (1)主要作用具有清肝、明目、止痛作用。用于早期老年性白内障、慢性结膜炎、视疲劳等。能提高早期老年性白内障的视力。并能改善眼胀眼痛等。      (2)l临床应用滴眼每次1～2滴，每日3～5次。      2．视明露(雪叶莲汁Cineraria)      本品采用西印度群岛产的新鲜的雪叶莲全草压出液20％和北美金缕梅叶(Hamamelis Virginiana L．)的热水浸出液50％为主要成分，再加甘油20 9／6、硼酸5 9／6混合而成的一种有焦糖味、呈黑褐色水溶液。      (1)主要作用  可促进眼内组织血液循环、增强晶状体新陈代谢及促进晶状体混浊吸收。      (2)临床应用用于外伤性白内障、老年性白内障早、中期及后发性白内障。滴眼：每次1～2滴，每日2～3次。此药曾是美国应用最广的抗白内障药。      3．昆布眼液      (1)主要作用  本品由中药昆布的提取液配置而成。具有软坚散结、促进晶状体混浊吸收及维持晶状体透明度的作用。      (2)临床应用用于白内障治疗。滴眼：每次1～2滴，每日3～4次。
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