陈祖基     感染性眼表疾病主要包括角膜和结膜的感染性疾病，由于角膜感染常可造成严重的视力损害，本文将着重讨论。      角膜病是目前我国主要致盲性眼病之一，而其中感染性角膜疾病占角膜病致盲原因的首位，它主要由病毒、细菌、真菌感染所致，其次为衣原体及阿米巴原虫感染。      在20世纪60年代，细菌性角膜炎占角膜感染的首位，随着人们生活水平的提高和新型抗生素的不断问世，到20世纪80年代，细菌性角膜炎已降至第二位，单疱病毒性角膜炎一跃成为首位致盲性角膜疾病，此外，由于近20年来抗生素和皮质类固醇的广泛使用，以及角膜外伤的增多，真菌感染已呈明显上升趋势。特别值得注意的是，角膜接触镜，尤其是近两年0K镜的使用，使过去较为罕见的阿米巴感染日益成为威胁青少年戴镜者的主要病原体之一。    一、细菌性角膜炎    (一)致病菌谱    常见致病菌包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、肠道杆菌等，与此同时，条件致病菌也日益增多，如草绿色链球菌、棒状干燥杆菌、类白喉杆菌、沙雷氏菌、摩一阿杆菌、克雷白杆菌。目前最主要的致病菌为表皮葡萄球菌和绿脓杆菌，但各地区报道病原菌所占比例有所不同(见表3—1—1，表3—1—2)。        从以上表中可看到，引致角膜溃疡的致病菌目前还是以革兰阳性球菌占多数，其中又以表皮葡萄球菌占首位，而且有上升趋势。我院眼科门诊表皮葡萄球菌性角膜溃疡从20世纪80年代末的18．84 9／6到90年代上升到30．42％，而卢嘉彪等(1989)报道广州地区80年代革兰阳性致病菌仍以金黄色葡萄球菌为主(1 2．4％)，而表皮葡萄球菌仅占9．1％。有证据表示，这15年来凝固酶阴性球菌(大多数为表皮葡萄球菌)引致眼部感染病例在逐年增多，除角膜炎外，还可引致睑缘炎、结膜炎，而且是近年来引致术后眼内炎最常见微生物。此外，除表皮葡萄球菌和绿脓杆菌外，还需要注意肺炎链球菌。      绿脓杆菌性角膜溃疡，由于发病迅速，对角膜破坏性大，在临床上一直受到眼科医师的重视。从表中可见，绿脓杆菌所占比例为12．29 9／6～43．48 9／6，因地区和年代不同而各异。据文献报告，我国20世纪80年代绿脓杆菌性角膜溃疡的比例高达41．7％～43．48％，推测这与当时隐形眼镜开始在中国市场出现有关，同时也与临床长期应用庆大霉素致使细菌产生耐药性，耐药菌株逐年增加有关。到90年代，由于隐形眼镜配戴者数量减少，也注意配戴镜片卫生，在此同时，广谱高效新型抗菌药物应用于眼科临床，如氧氟沙星、环丙沙星、妥布霉素等替代了庆大霉素，据90年代文献报告，绿脓杆菌性角膜溃疡发病率下降到12．2％～26．47％。      (二)药物敏感试验      我们总结同仁医院眼科门诊自1995～1999年的5年间，从角膜溃疡分离出细菌株用临床上常用数种抗生素进行药物敏感试验(见表3—1—3，表3—1—4)。            (三)药物治疗原则      目前眼科最常用的抗生素有三大类，氨基糖苷类、氟喹诺酮类和头孢菌素类药物：氨基糖苷类药物为广谱抗生素，对绿脓杆菌有效。近10年来，氟喹诺酮类药物应用于眼科临床，该类药物抗菌谱广，对于革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌和部分革兰阳性球菌均有良好的抗菌作用。由于该药广谱有效，药物商品化易得，使用经济方便，近年来已成为临床抗菌首选药物，特别在基层和私人医院应用更普遍。头孢菌素类抗生素的抗菌谱比青霉素广，作用也比青霉素强，目前已研制出第四代头孢菌素。头孢菌素类的抗菌特点是，对革兰阳性球菌的抗    菌作用，第一代头孢菌素优于第二代、第三代头孢菌素，但抗杆菌作用弱；第二代头孢菌素的抗杆菌作用有所加强，对革兰阳性球菌仍保留较好的抗菌活性；第三、第四代头孢菌素有强大的抗杆菌作用，但对革兰阳性球菌的抗菌作用不如第一、第二代头孢菌素。对金黄色葡萄球菌的抗菌作用，第一代头孢菌素≥第二代头孢菌素≥第三代头孢菌素≥第四代头孢菌素，而对革兰阴性菌的作用，第三代头孢菌素≥第二代头孢菌素≥第一代头孢菌素，第一代与第二代头孢菌素对绿脓杆菌均无效，第三代头孢菌素中的头孢他啶是目前抗绿脓杆菌作用最强的药物，第四代头孢菌素的抗杆菌作用较第三代头孢菌素又有提高。      对初次治疗的急性期患者，在病原菌尚不明确，细菌培养、药敏试验的结果还没有出来，或基层医疗单位，没有条件进行病原学分析的情况下，应首选广谱抗菌药物，并采取不同种类抗生素、兼顾球菌和杆菌的联合用药方式，给药途径包括点药、结膜下注射，对于伴有大量前房积脓者，同时给予静脉输液，以求尽快控制感染，将视力损害减少到最低。我国眼科临床长期以来主要应用庆大霉素，但耐药菌株逐年增多，目前已由妥布霉素替代作为首选药物，同时应选用另一种抗革兰阳性菌的药物联合使用，如头孢菌素类药物。在欧美国家临床治疗细菌性角膜溃疡常规用药为强化妥布霉素(1．3％～1．5％)和头孢唑啉(5％～10 9／6)。这种联合用药针对常见G+菌和G一菌均有效，而且应用高浓度滴眼剂可达到较高组织浓度。也可选用氟喹诺酮类药物，如环丙沙星或氧氟沙星，曾有文献报道显示，强化妥布霉素和头孢菌素联合应用，其效果与单独应用0．3％环丙沙星或氧氟沙星相同。现今临床上对如何选择合适抗菌药物意见不相一致，有些学者认为，在溃疡较小且位于角膜周边部，对视力无损害时，可考虑单用氟喹诺酮类药物治疗。但当溃疡面积较大，位于角膜中央或旁中央，对视力威胁较大时，应把强化妥布霉素和头孢菌素作为首选药物。值得注意的是，氟喹诺酮类药物由于使用过多，耐药菌株正逐年上升，而且该类药物对部分革兰阳性菌特别是肺炎链球菌及某些链球菌属不敏感。文献报道中可看到，目前外眼感染中肺炎链球菌危险性有所增加，包括角膜移植术后缝线脓肿，白内障术后大泡性角膜病变，也常见于泪囊炎和滤过泡感染。厌氧性链球菌引致结晶样角膜病变大多数对单用氟喹诺酮类药物治疗无效。因此，单用氟喹诺酮类代替强化抗生素治疗角膜溃疡，并不能代替治疗所有角膜溃疡。结合我国眼科临床实际情况，条件许可还应首选妥布霉素联合利福平／头孢菌素类药物，或氟喹诺酮类联合利福平／头孢菌素类。如果治疗3～5天后，角膜炎症无明显好转或加重，应更改原有药物或根据药敏结果选择用药。如果考虑是耐药金黄色葡萄球菌的感染，应选用万古霉素和阿贝卡星(Arbekacin，ABK)，目前公认的治疗耐药金黄色葡萄球菌感染的有效药物只有糖肽类一个类别，其代表药为万古霉素。万古霉素单次静脉注射0．5g，有效血浓度可维持6h；局部可用O．5％～5％的万古霉素点眼，或结膜下注射，每次25mg。阿贝卡星属于氨基糖苷类，是卡那霉素的一种诱导物，对耐药金黄色葡萄球菌感染有效，由于肾毒性和耳毒性较大，一般不全身应用，由于该药的后作用时间长，故认为最适合用来点眼，一般用O．5％滴眼液或10～20mg／0．2ml作结膜下注射。      对于药物治疗后炎症明显好转的患者，在继续应用抗菌素的同时，可加用一些角膜上皮的营养保护剂，如表皮生长因子、唯地息，为减少炎症反应，还可应用非甾体类药物，如双氯芬酸钠等。在确认炎症已得到有效控制的情况下，可谨慎给予小剂量激素，减轻局部炎症反应。    二、真菌性角膜炎    (一)致病真菌    真菌性角膜溃疡常见致病真菌为镰刀菌和曲霉菌。在我国镰刀菌检出率(39．2％-66．33％)已从20世纪80年代逐渐上升，并已超过曲霉菌(1 2．12％～30．65％)占首位，这与美国佛罗里达州南部及印度南部地区相同，但在印度新德里地区曲霉菌仍为首要致病菌。一般丝状真菌引起角膜感染的发病率是随着该地区远离赤道部而下降，在美国北部和加拿大大部地区病原菌为念珠菌，而丝状真菌很少见。其他致病真菌，如青霉菌、交链孢霉菌、毛霉属、根霉属类酵母菌等，而念珠菌少见(见表3—1—5，表3—1—6)。          (二)真菌药物敏感试验  体外抗真菌药物敏感试验，由于方法较繁琐，所以临床检验科一般只做真菌培养，而药  敏不做为常规。药敏方法如常量液体培养基稀释法(Ma-AFST)，或MTT一甲基醌增强法测。  定丝状真菌一般只用于科研或对某一种新药进行检测，临床很少应用。由于我国丝状真菌引致眼部感染日趋增多，为配合临床选用有效抗真菌药物，我所自20世纪80年代采用纸片琼脂扩散法做真菌药敏，虽然不如上述方法精确，但可帮助解决临床急需，及时调整用药，如发现耐药株，则可选择其他治疗方法。实践证明，此方法实际简便易行，为治疗提供依据，  在临床上具有一定参考价值。我所自20世纪80年代起，从真菌性角膜溃疡患者分离出部分  真菌株，进行简易药物敏感试验，现列表如下，仅供参考。近年来镰刀菌性角膜溃痨逐年增  多，临床治疗困难。我所从以下三种药敏试验结果可看出镰刀菌耐药株随年代变迁而逐年上  升(见．表3—1—7，表3—1—8)。        (三)药物治疗    抗真菌药物有多烯类抗真菌抗生素、唑类和丙烯胺类药物等。    1．多烯类抗真菌抗生素    有二性霉素B(国产庐山霉素)、匹马霉素(纳他霉素)、制霉菌素、金褐霉素。临床常用二性霉素B(O．1％～O．3％)滴眼液，为广谱抗真菌药，主要对念珠菌有效，对丝状真菌效果差，其溶液在室温-中不稳定，需避光保存，应用前以5 9，6葡萄糖新鲜配制，如40C冰箱保存，可保存6周。匹马霉素是由纳他链丝菌中分离出来的抗真菌抗生素，对丝状真菌，特别是镰刀菌和曲霉菌有效，爱尔康公司近年推出的纳他欣，系5 9／6的匹马霉素，对早期患者效果不错，长期应用对角膜毒性较小。      2．唑类药物      目前临床上有O．2％氟康唑静脉注射制剂(大扶康)和伊曲康唑(斯皮仁诺)口服片剂。但国产O．5％氟康唑(普芬)已上市，抗菌效果要比0．2％氟康唑强，虽然对大多数镰刀菌不敏感，但对部分曲霉菌和某些菌属真菌有一定疗效：伊曲康唑口服片剂可配合眼局部用药，每日口服400mg，分1～2次服用，治疗期间注意肝功能检查。1％咪康唑对镰刀菌等丝状真菌的抗真菌作用较好，但目前临床上无药品供应。      新近印度有研究报告，应用洗必泰治疗11例真菌性角膜溃疡，其中10例治愈，我国也有应用新洁尔灭治疗真菌性角膜溃疡实验病理学研究，结果显示新洁尔灭对角膜真菌孢子及菌丝有杀灭和抑制作用。目前临床角膜真菌感染日渐增多、抗真菌药物严重匮乏，只能想尽一切可能寻找药源自行配制各种制剂，在没有抗真菌药物情况下，局部应用防腐剂可做为临时替代药物治疗。我院自行配制O．06％尼泊金、0．04 9／6洗必泰和0．05％洗必泰眼膏。      对于临床上怀疑真菌感染的患者，禁用糖皮质激素。      三、病毒性角膜炎    （一)单疱病毒性角膜炎      单疱病毒性角膜炎是单纯疱疹病毒感染所致，是当今世界上危害严重的感染性眼病之一，发病率占角膜病的首位，往往因反复发作而严重危害视力。单疱病毒性角膜炎的治疗至今仍是眼科界最棘手的问题之一。药物治疗有以下几种。      (1)抗病毒药物  目前对单疱病毒性角膜炎(HSK)的治疗主要以抗病毒药物为主。      ①无环鸟苷：是目前治疗HSK的首选药物，对于浅、深层角膜炎均有较好疗效。常用1％滴眼剂和3％眼膏。对于严重或反复发作者可同时口服无环鸟苷200mg，每日5次，疗效显著。      ②丙氧鸟苷：是新的核苷类抗病毒药，抗单疱病毒作用比无环鸟苷强，目前该药已进入二期临床研究。      ③阿糖胞苷：由于阿糖胞苷的细胞毒性大，通常不用作点眼，常用它的衍生物环胞苷。阿糖胞苷的细胞毒性比环胞苷大50倍，但抗病毒作用上是环胞苷的10倍，因此可用于结膜下注射，我院常用O．2％的阿糖胞苷，每次0．5 ml结膜下注射，疗效好，又减小了阿糖胞苷对角膜上皮细胞的毒性作用。      ④环胞苷：环胞苷是阿糖胞苷的环状衍生物，对角膜的毒性明显低于阿糖胞苷，常用0·05％滴眼剂和O．1％眼膏。和无环鸟苷联合应用，可有效控制上皮型和浅基质型HSK，并可延缓HSK耐药性的产生。  (2)皮质类固醇激素的使用严格控制皮质类固醇激素使用的适应证，是减少复发和并发症的关键因素之一。要掌握用药时机、浓度、次数及持续时间，要辨证论治、因人而异。原则上，上皮性和溃疡性角膜炎禁用皮质类固醇激素，实质型或并发色素膜炎时，在应用抗病毒药物的同时，可慎用低浓度、小剂量的皮质激素，同时应密切随诊，一旦炎症控制，应逐渐减量直至停药。过量使用激素可致病情反复、恶化甚至穿孔或继发细菌或真菌感染。  (3)干扰素干扰素有非特异性的广谱抗病毒活性，联合应用抗病毒药物可显著缩短  疗程。      (4)环胞霉素A由于皮质类固醇激素的诸多副作用，人们不断在研究其他免疫抑制剂的作用。近年来有报道局部应用环胞霉素A治疗实质型单疱病毒性角膜炎取得良好疗效。可用0．5％～2％滴眼剂。      (二)腺病毒性角膜炎      腺病毒性角膜炎是由腺病毒感染所致的一种流行性角膜结膜炎，以第8、19和37型感染最常见。腺病毒性角膜炎可长年发生，但以夏秋季节为主。主要是通过人与人之间的接触或水源污染而传播。      治疗：本病属自限性疾病，在其病程过程中，随着免疫机制的建立，可逐渐自愈。因此治疗的重点在于减轻症状，防止并发症的发生。目前对于腺病毒尚无特效药物治疗，治疗原则是消除炎症，防止或减小角膜并发症的发生。局部抗病毒药有吗啉双胍、西多福韦等；为预防混合感染，同时给予局部抗生素点眼；皮质类固醇激素可减轻角膜的炎症，但停药后有些患者炎症又可复发，使用中应格外注意要逐渐减量。也可使用唯地息、谷光苷肽等角膜保护剂和营养剂。  四、棘阿米巴性角膜炎      【一】病原体      棘阿米巴系可致人类疾病的自由生活的阿米巴，其滋养体呈不规则的椭圆形，有伪足，移动缓慢，脱水后形成包囊。      (二)药物治疗      对棘阿米巴角膜炎的治疗较复杂，由于其原虫处于包囊阶段，治疗更为棘手，目前尚无特效药物。文献报道，O．1％羟乙磺酸丙氧苯脒(propamindine isethionate)和O．15％羟乙磺酸双溴苯脒的疗效好，但目前国内尚无供应。抗真菌药物，包括咪康唑、克霉唑、酮康唑，伊曲康唑对有些虫株也有一定疗效。也有应用新霉素治疗的报道，并认为疗效来自新霉素对阿米巴食物链上的细菌的抑制作用。甲硝唑系抗原虫剂，为咪唑衍生物，对阿米巴感染有效。最近有应用防腐剂0．02％洗必泰和0．01％～O．02 9／6PHMB(polyhexamethylene big—uanide，聚六甲撑双胍)成功治疗棘阿米巴角膜炎报道，但疗程需达数月之久，临床未发现药物毒性。另有洗必泰和羟乙磺酸丙氧苯脒联合用药的报道，疗效显著。药物敏感实验发现，对阿米巴滋养体，洗必泰最有效，其次是PHMB。对包囊，洗必泰和PHMB效果差不多，而羟乙磺酸丙氧苯脒低敏。新霉素对滋养体敏感，而包囊耐药。我院采用自行配制的O·2％甲硝唑、0·04％洗必泰和1％咪康唑联合抗菌素点眼，对部分早期患者取得良好疗效。
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