近视眼在临床按病因可分为病理性近视和单纯性近视两种主要类型。其中病理性近视眼又称高度近视或恶性近视(pathological myopia, PM)，指的是屈光不正在6 D以上，并伴有眼轴延长和眼底萎缩变性等病变，是危害中青年视力健康的一种重要疾病，至今病因未明1］。我国病理性近视眼的患病率高，群体调查患病率为0.95%，而在上海市进行的一项小范围调查发现患病率为6.98%，群体调查其遗传模式偏向于常染色体隐性遗传［2］。以往的分析方法精确度较低，未估计散发病例的比例。为此，我们采用简单分离分析和复合分离分析等方法，对病理性近视眼可能存在的遗传方式进行研究。 1　对象和方法 　　1.1　对象　临床诊断为病理性近视眼的上海市患者(均经小瞳孔检测和主觉云雾验光法检测确定屈光度为-7.00 D～-20.00 D不等，眼底检查伴有近视性病变)。 　　1.2　方法 　　1.2.1　调查方法　以面访结合家访为主，通过先证者对病理性近视眼患者家系进行回顾性调查，包括一般情况和家族史等。 　　1.2.2　遗传分析　根据患者父母的婚配类型将调查的家系分为(1)N*N：父母双方表型正常；(2)A*N：父母中一方为患者。 　　1.2.3　分析方法　简单分离分析：应用Morton分离分析的数学模型进行参数的假设检验及最大似然值估计［3，4］，分析中涉及的参数主要有：确认概率π，为患者是先证者的概率；分离比p，为患者在同胞中的分离频率；x为散发病例的比例。用下列(1)、(2)、(3)、(4)公式进行参 数的假设检验及最大似然值估计。 　　(1)式用于计算确认概率。(2)式用于估计多发家庭中患者的分离比，s是同胞总人数，q=1-p。(3)、(4)式用于估计p(分离比)，x(散发病例比例)。(3)式用于家系只有1个病例，(4)式用于家系中病例数大于1时。用SEGRANB软件进行计算。 　　复合分离分析：在Bonney的回归模型基础上［5］，建立的SAGE-REGD分析软件［6］，拟合A类回归模型(Logistic模型)，其中某一家系成员患病比值比的对数θ受基本型(type)YU、性别S、配偶性状YS、母亲性状Ym、父亲性状YF和协变量X1～XN的影响；则某个成员i的对数比值比为： 　　θ=Log［Pr(y=1)/Pr(y=0)］=βus(y)+γs(ys)+γm(ym)+γf(yf)+ξ1x1+…+ξnxn 结果判断：当拟合的模型之间有无显著差异时，可用似然值的卡方检验： 　　χ2=-2lnL(model 1)-［-2lnL(model 2)］ (自由度df:模型1估计的参数个数-模型2估计的参数个数)。判断AIC值(Akaike's Information Criteria)结果： 　　AIC=-2lnL+2×n 　　(n：模型中所估计的参数个数；AIC值最小，拟合最好)。 　　一般情况，在进行判断时，先用卡方检验找到与一般模型无显著差异的遗传模型(可能不止一个)，再用AIC判断。 ----- 2　结果 　　2.1　总体情况　在总共62个大家系中，筛选出80个核心家系，总同胞数为238个(其中男110名，女128名)，患者99例(其中男43例，女56例)。 　　2.2　简单分离分析　表1是先证者人数a在患者人数r中的分布，用公式(1)可计算出确认概率为π=0.2869976。 　　表2是病理性近视眼的两种婚配类型(A*N,N*N)中，家系中同胞数s和患者数r的分布。用公式(2)、(3)、(4)计算的各种婚配类型的分离比，结果见表3。 　　2.3　复合分离分析　利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析，结果见表4。 表1　先证者人数a在同胞患者人数r中的分布及运算结果。 π=0.2869976;Uπ=-2.861023×10-6;Kππ=61.89796;χ2=1.322411×10-13  表2　病理性近视眼的两种婚配类型r、s的分布 ----- 表3　病理性近视眼的两种婚配类型的分离比 表4　利用SAGE-REGD对病理性近视眼数据进行复合分离分析 * 在模型拟合时，此值固定  　　从P值判断，接受主基因模型和3个孟德尔遗传模型，取其中AIC值最小的隐性孟德尔模型为最佳拟合模型。 ----- 3　讨论 　　3.1　简单分离分析 　　3.1.1　N*N婚配类型　由表3可知，在假设p=0.5,x=0时，假设不接受，但经校正后可知，P值下降(P=0.2552107)，而X值上升(X=0.6097756)。假设p=0.25,x=0时，假设也不接受，经校正后可知，P值下降(P=0.1764663)，而X值上升(X=0.5400601)。若假设p=0.25,x=0.54时，假设接受，校正后，P值为0.2289095，而X值为0.657217。即N*N婚配类型，符合常染色体隐性遗传，散发病例的比例为65.7217%。 　　3.1.2　A*N婚配类型　由表3可知，在假设p=0.5，x=0时，假设不接受。 　　假设p=0.5,x=0.23时，假设接受，经校正后，P值为0.4437391。即A*N婚配类型，可能符合常染色体隐性或显性遗传，并伴有23%的散发病例。 　　3.2　复合分离分析　由表4可知，上述资料经SAGE-REGD分析，结果显示孟德尔遗传模型拟合结果均可接受，其中按AIC值判定，隐性模型拟合的AIC值最小(423.3205)，基因频率为0.147385，因此，我们所收集的PM家系其遗传模式可判定为孟德尔隐性遗传。在隐性模型的基础上，对研究的62个家系，1163名个体的基因型进行理论上的估计，结果如下：隐性致病基因纯合型(AA)有89名(7.65262%)，隐性致病基因杂合型(AB)有238名(20.4643%)，非致病基因的纯合型(BB)有836名(71.8831%)。 　　本结果显示，我们收集的病理性近视眼家系的遗传模式，N*N婚配类型为常染色体隐性遗传，估计的分离比为0.2289095；A*N婚配类型可能为常染色体隐性遗传(不能排除显性遗传模式)，估计的分离比为0.4437391，上述两种遗传模式均伴有一定数量的散发病例。通过SAGE-REGD分析，此隐性遗传病可能的基因频率为0.147385。