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【中文异名】诚瑞，噻吗心安
【英文异名】Blocadren，Temserin，Timacar，Timolate，Timolol Maleate，Timoptic
【性状】白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在环乙烷或乙醚中几乎不溶。滴眼液为无色澄明液体，用磷酸缓冲液配制，加0.01％氯化苯甲烃胺作防腐剂，用NaHCO3调pH值至6.5～7.5。避光保存，室温有效期2年。
【眼内通透性】0.5％噻吗洛尔50μl滴眼后，未麻醉兔眼的房水浓度为272ng/100mg，麻醉兔眼房水浓度为338ng/100mg；1.5％噻吗洛尔50μl滴眼后，兔眼房水浓度为1338ng/100mg，在全身血液中的浓度为1.15～1.18ng／100mg。
0.5％本品对家兔单次滴眼，房水和血中的药物峰浓度出现在用药后30min，半衰期为1.5h。全身吸收的马来酸噻吗洛尔在肝内代谢，70％的药物原型随尿排出。
对6个接受治疗者的血浆药物浓度测定显示，每日用0.5％本品滴眼2次，早晨滴药后的平均血浆峰浓度为0.46ng/ml，下午滴眼后的为0.35ng/ml。
【药理作用】马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼剂对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示，本品的降眼压作用与减少房水生成有关。
噻吗洛尔是1978年由美国FDA批准的第一个用于降眼压的8受体阻断剂。现已成为所有其他β受体阻断剂和非β受体阻断剂抗青光眼药治疗及毒性比较的金标准。
动物实验证明，局部应用0.5％～1％本品溶液能使正常兔眼眼压下降20％～30％。滴眼后15min开始降压，1h作用最大。本品每日2次滴眼，连续7天。在滴眼期间无论治疗眼或对侧未治疗眼均能维持明显降压作用，停药后1～2天恢复至原来水平。对α-糜蛋白酶性青光眼，1.5％本品溶液每日3次滴眼能获满意的降压效果。0.5％～1.5％溶液滴眼尚能阻止兔饮水试验引起的眼压升高。
对正常人眼，0.5％本品溶液单剂量滴眼，于滴眼后2h达最大降压作用，降压作用维持7h。
对慢性开角型青光眼，各种溶液本品溶液(0.1 ％～1.0％)均能降低眼压，滴眼后0.5h开始降压，2h获最大降压效应，作用约维持24h。剂量-反应关系研究表明0.25％和0.5％溶液滴眼即可获最大降压效果。
本品用于人眼不仅可引起用药眼的眼压下降，也可使对侧未用药眼眼压明显下降。推测这种作用由药物全身吸收所致。
虽然推荐滴用噻吗洛尔每日2次，但几项研究已显示，0.25％或5％本品滴眼每日1次同样有效。研究还显示，本品抑制房水分泌的作用仅出现在患者白日活动时，推测这时段体内产生大量的内源性肾上腺素，刺激房水产生。入睡时段，房水生成减少近一半，此时应用本品对房水分泌无抑制作用。如每日滴眼1次，早晨滴药更合理。
局部滴用本品的降眼压作用可持续12～24h，而局部应用噻吗洛尔的半衰期大约为1.5h。推测本品降眼压作用时间明显长于半衰期的原因是大部分药物与黑色素结合。β受体阻断剂与色素的亲和力很高，很易与眼内的黑色素结合。有色兔用本品眼后其虹膜睫状体内的药物浓度是无色兔的5倍，致使在药理作用部位发挥药效的药物减少。黑色素位于药理作用部位附近，不灭活药物，因而作为一个药物储库，允许药物缓慢释放，使降眼压作用时间延长。此外，因黑色素竞争性抑制噻吗洛尔与作用部位结合，结果导致色素多的棕色眼睛比色素少的蓝眼睛需要较高的药物浓度才能降低眼压。这可以解释噻吗洛尔对色素较多眼的降眼压疗效不如色素较少的眼。
【临床应用】(1)对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。
(2)对无晶体性青光眼、某些继发性青光眼、高眼压症，手术未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降压效果。
(3)用于预防性治疗激光虹膜切除术或激光后囊切除术及白内障术后的眼压升高。
与其他降眼压药物相比，本品的降压效应高于肾上腺素，至少与毛果芸香碱相似。
用法用量：0.5％本品滴眼，每日1～2次，每次1滴。如眼压已控制，可改为每日1次。如原用其他抗青光眼药物，在改用本品治疗时，原药物不易突然停用，应自滴用本品的第二天起逐渐停用。
噻吗洛尔凝胶为改进后的剂型。此剂型在室温下呈液态，滴眼后在结膜囊内形成胶状并覆盖于眼表面，为一新型药物释放系统。该剂型增加了药物的黏度，故可延长与眼球的接触时间，并使药液到达鼻黏膜的速度减慢，从而提高药物眼部吸收量和减少全身吸收。
青光眼患者应用0.25％或0.5％噻吗洛尔凝胶每日1次与0.25％或0.5％噻吗洛尔滴眼剂每日2次的降压效果无显著差异。血浆噻吗洛尔浓度测定显示，应用凝胶者的血药物浓度显著低于应用滴眼液者。两种制剂均使患者休息状态及运动心率减慢，应用凝胶的这一副作用较应用滴眼液者明显减轻，但发生视物模糊者较多。
联合用药：①噻吗洛尔与缩瞳剂具有协同降眼压作用。
②噻吗洛尔与局部碳酸酐酶抑制剂有协同作用。滴0.5％噻吗洛尔每日2次，联合口服乙酰唑胺500mg每日2次，有相加作用。
③噻吗洛尔与α2受体激动剂氨可乐定、溴莫尼定等有协同作用。
④噻吗洛尔、消炎痛联合用药预防激光虹膜切除术后眼压升高：术前30min及术后立即给患者滴眼1次，每次1滴，两种药水间隔5min。
⑤噻吗洛尔与肾上腺素或地匹福林的协同作用不明显。实验研究证实，对猴眼分别用噻吗洛尔或倍他洛尔后再应用肾上腺素或去甲肾上腺素，房水流畅系数测定显示，噻吗洛尔完全阻断了肾上腺素或去甲肾上腺素改善房水外流的作用，而倍他洛尔则否。说明肾上腺素的作用机制是通过β2受体所介导的。人体研究也证实，噻吗洛尔使肾上腺素增加房水外流的作用减弱和丧失。有人建议如需要两种药联合应用，最好在滴用噻吗洛尔3h后再滴用肾上腺素或地匹福林，以提高降眼压效果。
【不良反应】眼部。(1)最常见的不良反应是眼烧灼感及刺痛。
(2)其他眼部不良反应有：结膜炎、睑缘炎、角膜炎、眼痛、异物感、眼痒、流泪、眼干、上睑下垂、角膜知觉减退、黄斑囊样水肿、复视、滤过术后脉络膜脱离、视网膜剥离、黄斑出血、葡萄膜炎及个别白内障患者晶体混浊加重等。
(3)Bonomi等用Schirmer试验测定泪液溶菌酶活性及泪膜破裂时间等方法证明：本品滴眼后泪液分泌量减少，并认为对泪腺功能正常者无危险，但对泪腺功能低下的患者则可能造成千眼综合征，故认为用本品滴眼前有必要作泪腺功能测定。
(4)有报道噻吗洛尔滴眼可引起眼部瘢痕性天疱疮。常用本品滴眼可降低杯细胞密度，使黏液产生减少，这可能是本品引起类天疱疮的病因。
(5)“长期漂移”现象：相当一部分青光眼患者长期应用噻吗洛尔后出现作用减弱或消失，称为“长期漂移”现象。用药2年后仅30％患者的眼压得以控制。
有研究显示，患者的“长期漂移”现象持续至停药后60天，此后，患者对β阻滞剂的敏感性又恢复至原水平。如在此期间应用肾上腺素受体兴奋剂地匹福林，噻吗洛尔的降眼压作用将更为显著并持续更长时间。在离体实验，当组织暴露于β兴奋剂是时，β受体数量减少，当暴露于β阻滞剂时，β受体数量增加。Gandolfi等对高眼压或开角型青光眼患者采用β阻滞剂与兴奋剂交替使用的方法，即滴用0.5％噻吗洛尔6个月后改用0.1％地匹福林2个月(均为每日2次)，如此交替给药，观察随访4年，眼压控制良好，提示这种治疗方法可使眼压得以较长时间控制。作者认为地匹福林与肾上腺素受体相互作用并刺激腺苷酸环化酶，最终导致环磷酸腺苷酸增加，后者可又改变细胞形态，增加小梁网房水流出易度。已知β受体在长期刺激之后功能减退，其在形态学方面表现为表面膜内在化(internalization)，伴有细胞表面受体减少。交替改变受体的刺激可使β受体的数量发生再平衡，因而降眼压效果增强。
全身：虽然滴眼剂用来治疗眼部疾患，但局部用药的全身吸收可引起严重的全身并发症。眼药的剂量要比口服用药的剂量低得多。0.5％噻吗洛尔滴眼液4滴仅含噻吗洛尔1mg，而口服治疗全身高血压的噻吗洛尔剂量是20～60mg／日，因此，滴眼后药物的血浆浓度明显低于治疗心血管疾患的血浆浓度，但仍足以引起全身副作用。
结膜囊的容积约7～11μl，而1滴眼药的容积约30～80μl。滴药后15s内，大部分药物通过溢出眼外或鼻泪管引流而流失。少量局部用药通过结膜囊吸收入全身血循环，但经鼻泪管引流药物的80％由鼻黏膜血管吸收入全身血循环。
这种吸收形式有重要意义，因为通过这种途径吸收进入全身血循环的药物避免了首关消除，而首关消除与β受体阻断剂的关系很密切。口服β受体阻断剂经历了大量的首关消除，使90％的药物失活，只有相对较少的药物进入全身血循环。在这方面，眼局部用药与静脉用药相似。因为滴眼后全身吸收的噻吗洛尔避开了首关消除，应考虑到滴眼液可通过鼻泪管和咽部吸收入血液循环直接到达心脏，并不通过肝脏灭活和全身血浆的稀释。因此，尽管局部用药的剂量不大，但血浆的药物浓度仍相对较高。这就是尽管局部应用β受体阻断剂的浓度很低，还引起全身毒副作用的原因。
滴眼后压迫鼻泪管可减少药物的全身吸收。用药后压迫泪囊部2min，可使血浆的药物浓度减少50％。
早期临床应用显示，噻吗洛尔的副作用少，治疗指数高。但随着该药的长期广泛应用，现已发现该药可引起许多全身毒副作用。一般来讲，应用本品引起的全身副作用的报道比眼局部的要明显增多且更严重。局部应用β受体阻断剂引起的全身副作用主要有心血管、肺部、中枢神经系统和代谢四个方面。
(1)心血管副作用：由阻断β1受体引起。这种阻断干扰了对心脏功能很重要的正常交感神经刺激。阻断β1受体可减慢心率(使休息时心率减慢3～10次／min)，降低血压，减弱心肌收缩性，减慢心脏传导。对于大部分无心血管疾病的青光眼患者，这些作用几乎不引起严重后果。但对心脏功能已受损的患者，这些作用可引起充血性心衰，心率失常，心搏徐缓，心脏传导阻滞或死亡。其他心血管副作用包括昏厥、心悸、心绞痛和心肌梗死。一项研究显示，心率失常是本品引起的最常见的心血管疾患，占55％。
(2)肺部副作用：与支气管痉挛有关的呼吸道疾患是本品引起的严重副作用之一。β2受体对保持呼吸道通畅非常重要，β2受体阻断可引起肺部支气管平滑肌收缩，引起支气管痉挛，呼吸道阻塞。这对有哮喘和慢性阻塞性肺部疾患的患者尤为重要。有肺部疾患史的患者用后常出现喘息、呼吸困难和咳嗽。有报道对有慢性阻塞性肺部疾患史的患者滴用本品后，由于气喘危象而出现呼吸抑制和死亡。
(3)中枢神经系统副作用：肾上腺素能神经传导在中枢神经系统活动中起重要作用，最好的例子是抗抑郁药，该类药通过增加突触连接处的儿茶酚胺来增强中枢神经活动。推测β阻断剂通过阻断中枢神经系统内的5HT受体影响中枢神经系统作用。有关口服β阻断剂引起中枢神经系统症状的报道很多，眼部应用引起中枢神经症状的报道较少。
噻吗洛尔是一种脂溶性药物，且与蛋白的结合率很低，这种特性使该药易穿过血-脑屏障。已报道本品可引起许多中枢神经系统症状，包括头痛、疲劳、记忆力丧失、抑郁、焦虑。此外，噻吗洛尔可通过降低性欲引起性功能低下和阳痿。大部分患者的症状很轻或暂时出现，但有些患者的症状很重，致使必须中断本品治疗。
(4)代谢方面的副作用：口服β阻断剂影响不同的代谢过程。在糖尿病患者，β阻断剂可掩盖急性低血糖的症状，阻断肌体对低血糖的正常生理反应。
局部应用β阻断剂对脂代谢的作用研究表明；正常志愿者用本品滴眼可使血清甘油三酯升高12％及使血清高密度脂蛋白降低9％。从理论上讲，这种改变可增加患冠心病的危险。需进一步对老年青光眼患者进行局部β阻断剂对脂代谢影响的研究。
(5)其他不良反应：①消化系统为恶心、腹泻、消化不良、厌食、口干；
②免疫系统为系统性红斑狼疮；
③皮肤为脱发、牛皮癣样疹；
④过敏反应为血管神经性水肿、荨麻疹及局部和全身性药物疹。
【注意事项】 (1)支气管哮喘者或有支气管哮喘史者及严重慢性阻塞性肺部疾病患者禁用；窦性心动过缓、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、明显心衰、心源性休克患者禁用；对本品过敏者禁用。
(2)滴眼后闭合眼睑并压迫泪囊部5min以减少药物经鼻黏膜全身吸收，此法可使噻吗洛尔全身吸收量减少约60％，为预防药物全身副作用的简便易行的方法。
(3)当出现呼吸急促、脉搏明显减慢、过敏等症状时，立即停用本品；使用中若出现脑供血不足症状时应立即停药；对无心衰史的患者，如出现心衰症状应立即停药。
(4)冠状动脉疾患、糖尿病、甲状腺机能亢进和重症肌无力患者，用本品滴眼时需遵医嘱。
(5)本品慎用于自发性低血糖患者及接受胰岛素或口服降糖药治疗的患者，因β受体阻滞剂可掩盖低血糖症状。
(6)本品不易单独用于治疗闭角型青光眼。
(7)与其他滴眼液联合使用时，应间隔10min以上。
(8)定期复查眼压，根据眼压变化调整用药方案。
(9)避免对儿童和婴儿应用噻吗洛尔，因易引起相对全身过量。
(10)应用噻吗洛尔前应详问病史及做仔细的全身检查。
【药物相互作用】(1)与肾上腺素合用可引起瞳孔扩大。
(2)不主张两种局部β受体阻断剂同时应用。因两者合用不增加疗效，可增加毒副作用。
(3)本品与钙通道拮抗剂合用应慎重，因可引起房室传导阻滞，左心室衰竭及低血压。对心功能受损的患者，应避免两种药合并使用。
(4)正在服用儿茶酚胺耗竭药(如利血平)者，使用本品时应严密观察，因可引起低血压和明显的心动过缓。
(5)本品与洋地黄类和钙通道拮抗剂合用可进一步延长房室传导时间。
(6)本品与奎宁丁合用能引起心率减慢等全身β受体阻断的副作用。可能的原因是奎宁丁可抑制P450酶和CYPZD 6对噻吗洛尔的代谢作用。
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