| 化学合成抗菌药物--磺胺类及磺胺增效剂 |
| 磺胺类药物 |
2005-07-15 访问次数：789 来源：《眼科临床药理学》陈祖基主编 2002.8
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| 磺胺类(Sulfonamides)是人工合成的抗菌药物，具有抗菌谱较广、可口服、使用方便、体内分布较广、性质稳定等优点。特别是一些新型磺胺药及甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂-TMP)出现后，其缺点在不同程度上有所克服，不仅抗菌谱扩大，抗菌作用也大大增强，使磺胺类药物的临床应用有了新的广阔前途。 磺胺类药物根据使用情况可分为肠道感染用药(口服难吸收、以原型从肠道排出)、全身感染用药(口服肠道易吸收)和局部感染用药(外用磺胺药)三类。全身感染用药中，又可以其在体内有效血浓度维持时间或血中半衰期的长短分为短效(<10h)，中效(10～24h)和长效(>24h)三类。 总的来讲，在短效和中效磺胺中，SD、SMZ和SIZ三者较好。SD除在治疗流脑时需用较大剂量和较短给药间期外，在处理其他一般感染时可用较小剂量和较长给药间期。以成人用量为例，每日2次，每次1g即可使血中保持有效浓度；SMZ宜和TMP(甲氧苄啶)合用，每日给药以不超过2次为妥；SIZ是治疗尿路感染较好的药； 在长效磺胺中，DS-36是一个较好的磺胺药，SMD的副作用少，生产成本较SMP低，与TMP合用抗菌作用明显增高。二者均有替代SMP作为常用长效磺胺药的趋势。 【眼内通透性】局部应用磺胺药的眼内通透性有明显的种族差异，兔眼的通透性比狗高5～15倍。各种磺胺药物的溶解度与角膜通透性亦有明显关系。氨苯磺胺(Sulfanilamide，SN)眼膏局部点眼，每30min 1次，共6h，所获房水浓度为31mg/100ml(兔)和6mg/100ml(狗)。而磺胺吡啶(Sulfapyridine，SP)的房水浓度分别为2.3mg/100ml和1.6mg/100ml。SD的通透性更弱。SN局部应用后人眼房水浓度为22mg/100ml。30%SA溶液点眼，角膜内药物浓度在5min达到0.1%。 磺胺药局部应用的眼内通透性不仅与其溶解度有关，而且与其蛋白结合力成反比。磺胺异噁唑二乙醇胺的溶解度虽高(可配成4%滴眼液)，但与蛋白结合力也高(86%)，因此局部应用后的房水浓度仅为0.9～1.3mg/100ml。 电离子导入疗法能使磺胺药的角膜通透性大大增加，5%磺胺醋酰钠(SA)溶液电离子导入疗法5min(2mA、45V，阳极接角膜杯，阴极接身体)，所获眼内各组织浓度(mg/l00ml)为：角膜120，房水39,睫状体11.5；同样浓度SA溶液角膜浴5min所达到的浓度(mg/100ml)为：角膜9，房水2.5，睫状体1.7。角膜上皮缺损则眼内浓度显著提高(房水浓度高达95mg/100ml)。 ST口服透入房水的量取决于血浓度，正常房水浓度约为血浓度的1%。SN口服的房水浓度为血浓度的80%。眼内感染血-房水屏障部分毁坏，SN口服眼内通透性的增加与炎症程度成正比。实验性玻璃体脓肿，ST的房水浓度升高至血浓度的90%。前房穿刺后SN、SP、SD在继发房水中的浓度约与它们的血浓度相当。ST的透性较上述三药为低，前房穿刺后的房水浓度约为血浓度的一半。 兔单剂量口服SMZ 100mg/kg、TMP 20mg/kg，二者透入房水的浓度为血浓度的9%～21%。人单剂量口服SMZ 800mg，TMP160mg透入房水的浓度为血浓度的10%～80%。均能达到有效浓度。 由于血-房水屏障和血-脑屏障性质类似，因此有关磺胺药扩散进入正常机体脑脊液的研究结果亦可预示药物穿透血-房水屏障的能力。则本类药物通透屏障的能力依次排列为：SMM>SD>SMZ>SMP>SIZ等。 【药理作用】磺胺类药物抗菌谱较广，对大多数革兰阳性和阴性细菌多有抑制作用。其中以溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌较敏感；对葡萄球菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、流感杆菌等也有效；对沙眼衣原体、放线菌和原虫(弓形体等)有抑制作用。各种磺胺药的抗菌谱基本一致，仅在作用强度上有差异。其抗菌作用强弱的顺序为：SMM>SMZ>SIZ>SD>SMP>SM。>SMPZ>SDM>SMD>SM2>SDM'。 磺胺类的抗菌作用主要是抑制细菌的生长和繁殖。一般认为细菌的生长繁殖需要叶酸。敏感菌不能直接从生长环境中利用外源叶酸，只能利用更为简单的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸，在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸。磺胺类的化学结构与PABA相类似，能与PABA竞争共同靶酶——二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸不能合成，或形成无效的以磺胺代替PABA的二氢叶酸类似物——伪叶酸。在正常菌体内，二氢叶酸是形成辅酶F的前驱物。细菌缺乏辅酶F，则嘌呤和嘧啶核苷酸的合成受抑制，核酸的合成也就受障碍，从而影响细菌的生长繁殖。最后被机体的防御功能所消灭。人体能直接利用食物中的叶酸，故其代谢不受磺胺类的干扰。对磺胺不敏感的细菌，也可能是由于直接利用外源性叶酸之故。基于上述作用原理并经实验证明，使用磺胺类药物应注意。①PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺类强，故使用本类药物必须有足够的剂量和疗程。首剂加倍，使血中药物浓度迅速升高至有效抑菌浓度。②脓液、坏死组织含大量PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，故在局部感染用药时应先清创排脓。③局麻药如普鲁卡因等在体内能分解产生PABA，也可使磺胺药的疗效降低，注意不应同时并用。 细菌对磺胺药易产生耐药性，尤其当用药剂量不足，用药不规则时更易产生。其中以葡萄球菌最易产生。各类磺胺药问有交叉耐药性。细菌产生耐药性后，不仅疗效降低，而且会造成耐药菌株的传播，因此必须防止滥用。磺胺药与TMP合用可减少或延缓耐药性的发生。 【临床应用】磺胺类药物局部应用治疗外眼感染性疾患，如细菌性睑缘炎、结膜炎、角膜炎和泪囊炎等，对沙眼亦有效。通常应用10%～30%SA溶液，4%SD溶液滴眼；口服(同时并用TMP)对敏感菌引起的眼内感染、急慢性泪囊炎、眶蜂窝织炎和急性脓肿等有效。口服长效磺胺间歇疗法治疗沙眼有效。如SMP每7～10天口服1次，每次80～100mg/kg，连服2～3个月，治愈率在80%以上，减少用量疗效亦随之降低。新的长效磺胺药(SMPZ和SDM’)具有更强的抗沙眼活性，每10～15天服1次，每次20mg/kg，连服2～3个月，治愈率在80%。第一疗程不能治愈的病例，可再用第二疗程。口服SMZ-TMP则是治疗弓形体病(如弓形体性视网膜脉络膜炎)的首选药物。 【不良反应】不良反应有肾脏损害，过敏反应及中枢神经系统反应等。这些反应较多见，但只要做到合理使用，强调预防，可以减少或避免这类不良反应。 (1)肾脏损害 磺胺类药物从肾脏排泄时，因尿液中水分不断增加，且某些游离的及乙酰化的磺胺药在偏酸性尿中溶解度低，易在。肾小管析出结晶，刺激肾脏，引起血尿、腰痛，甚至阻塞泌尿道，造成尿闭及尿毒症。此种反应以ST较多见，SD次之，SMZ较少，SIZ不易出现。长效磺胺排泄慢，服药次数少，剂量小，尿中浓度低，亦很少引起此反应。 防治措施：①服ST、SD时，同服等量碳酸氢钠，碱化尿液以提高溶解度。②服药期间多饮水，以增加尿量，降低尿中药物浓度，防止结晶析出，并促进排泄。③采用两种以上药物(如ST、SD及SMZ组成的三磺片)，既保持了同剂量磺胺药相等的疗效，又可使每药用量相应减少。④一般应避免长期用药。用药1周以上要定期检查小便。⑤老人及肝、肾功能不良者，脱水、少尿及休克病人慎用或不用。 (2)过敏反应 出现药热，皮疹等。多在用药1周后出现，ST及SMP较易发生，也有出现剥脱性皮炎者。有过敏病史者禁用。偶可引起粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血。用药过程中应注意检查血象，如白细胞数目过低或发热、咽痛，应立即停药。白细胞数目低下患者不宜服用。 (3)中枢神经系统及消化道反应 呈现头昏、头痛、恶心、呕吐等，一般较轻，可不停药。此外，尚有出现肝损害者。亦可使工作准确度降低，对需注意力集中的驾驶员或高空作业者慎用。 此外，本类药物尚可引起眼部不良反应。 |