以HA为主要成分的滴眼液治疗干眼症具有显著的疗效，HA作为媒介对多种药物发挥控释作用，在眼用制剂中得到广泛地应用。

   1.在干眼症中的应用

   正常的眼表面覆盖着透明的液体薄膜，称为泪膜，具有湿润角膜上皮、营养眼表面上皮细胞、预防感染、保持角膜光学表面于正常状态以及保护、促进角膜损伤愈合等功能。泪膜分三层，由睑板腺分泌的脂质层、泪腺及副泪腺分泌的水层以及结膜杯状细胞分泌的粘液层组成。结膜病变，泪腺、副泪腺等腺体萎缩如Sjogren综合征均可破坏泪膜的完整性，导致BUT明显缩短，失去其正常的生理功能，发生干眼症。干眼症患者的主要症状为眼痛、异物感、摩擦感、羞明和炎症，常伴有继发性的感染，患者非常痛苦，严重者可因角膜穿孔导致失明。以往对干眼症的治疗多采用频繁滴注生理盐水、人工泪液等对症治疗，但效果均不理想。

   1982年，Polck等最早将0.1%HA溶液用于治疗15例干眼症患者，结果表明，滴入HA溶液后，患者的眼疼痛立刻消失，且只要角膜上留有HA溶液，眼就不会再有疼痛感。治疗1周后，患者的眼部红肿得到明显改善；治疗2周后，视力有了明显的提高。点眼频率也随着治疗时间而明显减少。Tabatabay等用0.1%HA溶液治疗干眼症患者的2次试验均获得满意的疗效，尤其是1985年，对3例严重而又久治不愈的患者进行的试验更引人注目。短期治疗即获得明显疗效，患者自觉症状完全消失，组织学检查结果也表明改善显著。

   HA滴眼液治疗干眼症既有效又安全。Stuart等用0.1%HA治疗14例患者，13例取得了很好的疗效，6位患者使用时间长达1年未见不良反应，1位用药长达2年的患者也表明用药安全。

   研究表明，HA溶液可明显延长BUT而具有稳定泪膜的作用。Mengher等研究发现，0.1%HA溶液与生理盐水相比，BUT可至少延长40min以上。Hamana等对HA延长BUT的量效关系研究结果表明，HA的浓度为0.05%时，没有延长BUT的作用，当HA的浓度达到0.1%以上时，才有显著效果。

   目前发表的HA治疗干眼症的文献大多得到了肯定的结论，但也有少量文献为否定结论。

   2.在眼用制剂中的应用

   ⑴物理增粘作用

   HA作为大分子聚合物，像纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸等增粘剂一样，可通过增加药液的粘度，延长药液在眼表面的滞留时间，减少用药次数，增长药物作用时间，从而提高药物的生物利用度。

   HA溶液为非牛顿流体，可被高度切薄，与泪液具有相近的粘滞性和伸缩性，具有很好的耐受性。此外，HA本身为体内存在的大分子粘多糖，比上述的合成高分子聚合物具有更好的生物相容性。HA的上述特性使其与其他增粘剂相比具有以下特点：溶液的粘度随切变力的增大而明显变小，即使药液的粘度较高，眼睑仍可眨动自如，没有粘糊的感觉；用HA增粘时浓度可高达1%，也可耐受，不会对眼造成刺激和不适。

   进一步的研究发现，HA对药物的控释作用不仅仅是通过其物理增粘作用而单独起效的，因为用HA增粘的滴眼液即使药液粘度较低，其控释作用仍比使用其他增粘剂的较高粘度滴眼液强。大量的研究结果表明，HA还通过膜亲和作用以及与药物的结合等方式发挥其控释作用。

   ⑵膜亲和作用

   Saettone等认为在眼表面覆盖着一层粘液，主要为粘多糖和糖蛋白组成，HA本身也是一种大分子粘多糖，分子中带负电荷的羧基可与粘液成分中的羟基形成氢键等形式与粘液发生作用而对眼表面具有亲和力。Park等体外研究发现，HA与人结膜细胞具有强烈的亲和力。

   膜亲和作用的强弱可用膜移除力和成膜性等指标来衡量。Saettone等还应用人工粘膜测定了以HA或聚丙烯酸等为媒介的各种配方与膜的移除力。结果表明，以HA为媒介的配方移除力明显高于以聚丙烯酸为媒介的配方。配方中添加荧光素、放射性元素等办法可观察药液在眼表面的成膜性及持续时间。研究发现，HA的成膜性和完整膜维持时间均好于聚丙烯酸。

   对HA或聚丙烯酸为媒介的毛果芸香碱眼用制剂进行的药效学研究表明，将药物与聚丙烯酸制备成凝胶，尽管其出现最大缩瞳效果的时间显著延长，但其最大缩瞳效果、缩瞳持续时间、时效曲线下的面积（AUC）均比以HA为媒介的药物溶液明显地低，虽然前者为凝胶而后者为溶液。前者出现的最大效果出现时间拖后是由于其凝胶在眼内溶解慢所致，并没有像后者一样形成均一的膜。

   ⑶与药物结合作用

   HA分子中的羧基通过与带相反电荷的药物分子形成离子对，可影响药物在眼内的扩散速率从而起到控释作用。盐酸毛果芸香碱和倍他洛尔滴眼液中加入HA后，HA与药物中带正电荷基团形成离子对，可使药物的释放速率明显减慢。

   有研究发现，将硝酸或盐酸毛果芸香碱中的酸根除去，碱基与HA所成的盐具有更好的控释作用，生物利用度提高更明显。

   药物与HA分子中的羧基、羟基及乙酰氨基发生反应可制备HA-药物加合物，除了具有很好的控释作用外，有时还可以达到定向释放目的。如HA与6-甲基泼尼松龙制备的酯，只有在炎症部位经酶水解将药物释放出来，才发挥抗炎作用。

   HA作为眼用制剂的媒介得到广泛应用，如凌沛学等将HA作为氯霉素、阿昔洛韦、硝酸毛果芸香碱等滴眼液中的媒介，取得了好的临床疗效。有研究将高浓度HA与庆大霉素或地塞米松磷酸钠制成凝胶，眼球内注射用于治疗眼内炎，弥补了全身用药局部浓度低、疗效差的不足，且减少了用药次数，给患者减少了麻烦和痛苦。

凌沛学 主编 张天民 主审