玻璃酸钠（sodium hyaluronate，SH）是广泛存在于人及动物各种组织的高分子物质，是由（1→4）-O-β-D葡糖醛酸（1→3）-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D葡萄糖的双糖重复单位所组成的一种酸性黏多糖，分子量可高达（2.7～7.2）×106。等空间距离的葡糖醛酸残基上的羧基使它具有独特的性质，最突出的一点就是其溶液具有高度的黏弹性，分子链越长，黏弹性越高。利用SH的黏弹性，70年代推出了用于眼科手术的保护剂，使眼科开辟了黏弹性手术这一新领域。目前眼科20余种手术需要使用SH黏弹性保护剂，为新编全医药学大词典人类防盲、治盲发挥了重要作用。80年代中期，又开发了关节腔内注射制剂，用于提高滑液黏弹性以改善关节炎临床症状，使许多骨关节炎、风湿性关节炎、肩周炎等患者获得康复。
   早在70年代，就发现眼局部给药治疗眼病，虽然有针对性强、全身毒副作用小的优点，但因结膜囊内的体积小以及泪液的稀释作用，使药物存留量小、作用时间短，限制了药效的发挥。若应用高分子黏性物质如纤维素的衍生物、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮等增加滴眼液的黏度[1～3]，可延长药液在眼内的滞留时间从而显著提高疗效。从此，由合成高分子聚合物作为辅料添加的滴眼液在国内外均有上市，在一定程度上提高了滴眼液的疗效。然而，合成高分子聚合物多为牛顿流体，黏度随浓度的增大而提高但不受切变力的影响，有时为了产生明显的增效作用，必须使其添加至一定的浓度，而当黏度达到一定的程度，会使眼睑不易眨动且对敏感的眼组织产生刺激，使眼不能耐受。鉴于上述的流变学特性及缺乏相容性等缺陷，合成高分子物质的应用受到一定的限制。况且，用其生产的增效作用也很局限，当药液浓度提高至一定黏度，即使再增加高分子聚合物的浓度，药效也不再增强。
   SH具有非牛顿流体的特性和极好的生物相容性，黏度随切变力的增大而明显减小，即使药液的黏度很高，眼睑仍可眨动自如，没有黏糊的感觉。SH还具有良好的耐受性，耐受浓度可高达10mg/ml(1%)。80年代以来，使用SH为眼用溶液的载体，提高滴眼液生物利用度的研究报道很多，现将其作用机制及应用前景作一总结。
   1 机制探讨
   起初，人们认为大分子增黏物质提高药物生物利用度的作用仅是通过增加药液的黏稠度、延长了药液在结膜囊内的滞留时间所致。对使用同一增稠物质的滴眼液来说，确实在一定浓度范围内，生物利用度的提高与药液的黏稠度呈正相关。后来人们发现，使用SH增稠，即使药液的黏稠度较低，也比用其它增稠剂增稠的高黏稠度的药液生物利用度高。为了解释该现象，人们对SH的作用机制进行了探讨。Saettone[4]对不同的增稠剂提高2%硝酸毛果芸香碱滴眼液生物利用度的效果进行了比较，结果见表1。
   从表1的数据可见，尽管PVA2的黏度比PAA2的黏度低很多，但AUC值却相同。SH、MGA的黏度虽然较低，但比PVA1的AUC值大。事实上，动物试验表明，药物生物利用度的提高，并不总是与药液的黏度成正相关。
为了解释该现象，人们对SH的机理进行了探讨，初步认为，提高药物生物利用度是通过物理增黏、膜亲和及药物结合作用而产生的。
   1.1 物理增稠作用
该作用是所有增稠物质均有的，通过增加药液的黏稠度，延长药液在眼内的滞留时间来提高药物的利用度。在一定黏度范围内，药效增加与增稠剂的浓度成正相关。这可以从表1和表2中的数据反映出。

表1 大分子媒介对毛果芸香碱滴眼液的增效作用 

   Imax：给药眼与自身对照眼瞳孔直径的最大差值；峰时：自给药到达Imax时的时间；持续时间：自出现缩瞳作用到瞳孔直径恢复到用药前水平；AUC：浓度-时间曲线下的面积。 

表2 不同浓度的SH对毛果芸香碱滴眼液时效影响

   SH1：用Healon稀释而成，所含的SH分子量为2.43×106；SH2的分子量为1.3×106；SH3的分子量为6.2×106
   值得一提的是，物理增稠作用发挥的增效作用是有限的，当黏度达到一定值时，即使再增大黏度，药效也不会增加。Chrai[1]和Patton等[5]试验发现，用甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮使药液的黏度由1增大到100，尽管药液的排出速率降低至十分之一，但兔眼房水中的毛果芸香碱的浓度仅提高2倍。因此，除黏度因素之外，还有其他因素影响药物生物利用度。
   1.2 膜亲和作用
   以SH为载体，在药液黏度较低的情况下，所发挥的增效作用比其它增稠剂要好得多，即使后者的黏度明显高。该现象仅用物理增稠作用是不能解释的。Saettone提出了以膜亲和来解释。载体的膜亲和作用的强弱取决于本身的结构。由于眼表面所覆盖的黏液，本身就是黏多糖、糖蛋白以及相关物质所组成的混合物，SH也为黏多糖，分子中大量带负电荷的羧基与黏液成分中的羟基通过形成氢键等方式，可与黏液的网状结构产生强烈的作用，易于与眼表面亲和。表中的PGA、MGA、CMCh也为黏多糖或均一的多聚糖，因而具有较好的膜亲合作用，AUC值较高。
   1.3 药物结合作用
   以SH为载体，还可使药物的药效峰值时间滞后，产生此现象的原因是SH与药物的结合作用，尤其是带正电荷的药物可与SH聚阴离子结合，在眼内缓慢释放，起到缓释的作用。人们正是利用SH的这种性质，将硝酸或盐酸毛果芸香碱、硫酸庆大霉素等的酸根去掉，使其与玻璃酸成盐，制成的滴眼液经动物试验，证明比带有酸根的滴眼液生物利用度明显提高，缓释作用显著[6]。
   2 应用前景
   由于SH基本上为化学惰性物质，同大多数化学物质具有相容性，在滴眼液中可为许多药物做载体，产生增效和缓释作用。目前已有报道的除毛果芸香碱之外，还有倍他洛尔、庆大霉素、卡那霉素、地塞米松磷酸钠等。
   0.1%～0.2%的SH即可显著提高药物的生物利用度，同时还可明显缓解眼干燥症的疼痛、痒、烧灼感、异物感等临床症状[7～9]，明显延长泪膜破裂时间（BUT）[10,11]。研究者一致认为，SH可能与角膜表面和泪膜发生作用，对泪膜起稳定作用，从而可对眼部产生湿润和润滑作用，消除眼部的不适症状。大量研究证明，能同泪膜发生作用、稳定泪膜的性质唯有SH所具有，这一特性为其作为眼用溶液的载体而其它增稠剂所无法比拟奠定了基础。
   用SH作为媒介已不局限于眼科用药，国外有许多公司将SH加至抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、非甾体消炎止痛药如痛灭定、双氯芬酸钠以及糖皮质激素等中，制成注射液以及外用制剂，也具有明显的药物增效和缓释作用。
   国内，山东正大福瑞达制药有限公司于1993年将SH作为眼用溶液的药物媒介，加至氯霉素滴眼液中，所制备的制剂（商品名为润舒）具有以下特点：①药液在眼内的滞留时间明显延长，可减少用药次数，疗效显著提高；②由于药液黏稠，不易流于口、鼻腔，不会有味苦的感觉，尤其适于儿童给药；③由于SH的保湿和润滑性，可明显缓解眼部的干、疼、痒、涩等临床症状，起到标本兼治的作用[12]。

作者：张丽荣 冷玉敏等/凌沛学 王凤山 主编 张天民 主审