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（一）作为眼科手术粘弹剂基础的HAp理化性质
自1934年在牛眼玻璃体首先分离出HA后，相继在人脐带（1936年）和牛关节滑液中（1939年）也提取出HA。20世纪50年代，通过酶法和化学方法对HA的结构进行了测定，认定HA是由相等摩尔的葡糖醛酸和氨基葡糖组成的双糖单位重复构成的大分子单链多聚糖，不含硫酸基，可被肺炎球菌的HAas破坏。进一步研究发现，不同来源的HA无种属差异性，分子结构相同，仅存在着Mr的差异。提取和纯化手段的不同可导致HAMr出现差异，因为热、酸、碱等常用的方法及金属离子等均可导致HA的降解。HA的Mr还具有种属差异性，如上述的牛眼玻璃体的HAMr比人、猴玻璃体的HA要明显地低；即使是同一个体，不同组织分布的HA的Mr也有明显差异[7,18]。如人脐带HA的Mr为6.3×105~1.9×106，人血浆HAMr为5.8×104，牛眼玻璃体的HA为(3.4~5.0)×105，而牛滑液HA的Mr为1.2×107。当然所用测定方法的不同，测定的Mr数值差别很大。常用的测定Mr的方法有光散射法（light-scattering）、密度梯度沉降法（densitygradientsedimentation）、特性粘度法(intrinsicviscosity)、凝胶过滤层析法(gelchromatography)及电子显微镜法等，同一种HA用不同的方法测定的Mr数值有时差异较大。
研究发现HA溶液在零浓度（zeroconcentration）时比粘度（specificviscocity）的增加与速度梯度变化没有相关性，结果提示此时的HA分子只能呈球形或椭球形而不是长链拓展形，分子链具有灵活性，溶剂分子嵌入其分子构架中；高浓度时，HA溶液则呈现非牛顿流体特性，是由于分子发生相互缠绕、而并非是分子链伸长所致。
研究发现，随着HA的纯化，HA的特性粘度的实测值却越来越低，在排除HA降解的可能时也如此，因为即使是在采用密度梯度沉降法时，随着组分的纯度越来越高也是如此，而密度梯度沉降是不会造成HA降解的。人们认为在HA分子链之间具有相互作用，而纯化过程破坏了这种作用。
研究者认为电子显微镜法测定HA的Mr最具准确性，因为电镜下测定HA的体积比较精确，Fessler等测得的HA双糖单位的长度为0.95nm，因此只要测得HA的分子长度即可换算出HA的Mr。
Swann等人在用密度梯度沉降法、特性粘度法以及光散射法进行HA的Mr测定时，发现HA在溶液中可有多种构象存在，HA分子间具有相互作用。有研究发现，自人脐带提取获得的HA水溶液的比旋度为62°，当通过Bio-GelP-100柱时，在接近外水体积时（voidvolume）可被洗脱出；将该样品溶于8mol/L尿素溶液时，比旋度则下降至-17°，少于内水体积（includedvolume）的洗脱液可将其洗脱出来；若将上述溶液加热至80℃后慢慢冷却至室温，该溶液的比旋度和洗脱特性又恢复如水溶液一样。光散射光谱表明，未经纯化处理的枭猴眼玻璃体HA在溶液中的有序度（degreeoforder）明显高于纯化后的脐带HA[7]，可能是纯化过程破坏了HA分子间的相互作用所致。
X-射线研究也表明HA在溶液中存在许多构象，在一价阳离子存在下，HA链呈压缩状的四折螺旋体，每个双糖沿轴向距离为0.85nm，少量的钙离子可诱变该构象向拓展的三折螺旋体转变，每个双糖沿轴向距离增大至2.85nm。螺旋结构的拓展程度受二价阳离子和水合程度的影响。HA分子中相邻单糖之间通过氢键产生相互作用，由此构成和维持其螺旋结构且具有一定的刚性，同时，HA分子还通过氢键与水发生水合作用。
HA溶液最显著的性质是高粘弹性和非牛顿流变学特性。在较低浓度时（≈0.02%），溶于水中的HA大分子链状结构可通过结构中的羟基、氨基及羧基形成氢键产生分子内和分子间相互作用，使HA溶液形成整体的网状结构。随着浓度的升高，溶液的粘弹性迅速提高，如当HA[Mr为（3~4）×106]的浓度为2mg/ml时，溶液的运动粘度（kinematicviscosity）为100cSt（St=stoke，斯；cSt=centistoke，厘斯；1cSt=1mm2/s），当浓度增加至10mg/ml时，运动粘度激增至10000cSt，即浓度5倍的增加可导致运动粘度增加100倍[19]。
在低切变速率时（<0.01s-1），HA溶液主要呈现粘性特征，在高切变速率时（>100s-1），HA溶液可由粘性体向弹性体转变，具有缓冲应力等作用。Mr大于4×106的HA溶于生理盐水溶液时，即使在较低的浓度（≤1%），其流变学特性是任何其他天然或合成的高分子溶液所不能比拟的。
1%HA溶液的非牛顿流体特性可如图9-1所示[2]。在低切变速率下（处在图中a的区域内），溶液呈高粘性，可支撑前房且维持足够的时间；在高切变速率下（处在图中b的区域内），具有较低的粘度，易于从针头内推出。
图9-1 1%HA（Mr约为4×106）生理盐水溶液在不同切变速率时的粘度
HA的上述特性是其作为眼科手术粘弹性保护剂的基础。临床上对手术粘弹剂应具备的要求如下：当实施眼前节手术时，由于房水的流出，会造成前房塌陷，需要有物质将前房填充起来；同时要求具有缓冲机械力、覆盖于组织表面形成一层保护膜将组织有效地保护起来，避免手术器械及植入物对其造成的损伤；有助于去除组织碎片或血块，将组织隔离以预防粘连的发生；具有清晰的手术视野，手术器械应能够在其中活动自如；术后产生的任何炎症反应对眼带来的危害性是严重的，因此作为手术辅助剂具有良好的生物相容性和安全性是至关重要的。
1%~3%的HA溶液具有高度的粘弹性，术中将其注入到前房后，可有效地支撑前房，同时涂布于眼内组织表面及手术器械表层形成保护膜，可避免器械性损伤。溶液本身无色透明，为医师提供了清晰的手术视野；由于其非牛顿流体的特性，使其易于自纤细的注射针头推出，术后易于吸出或冲洗出；HA本身为人体天然存在的成分，具有很好的生物相容性，只要纯度符合要求，理应具有较好的安全性。
（二）HA应用于眼手术的药效学及临床研究
1．药效学研究
早在20世纪40年代，Balazs等就提出HA可作为手术粘弹性保护剂及植入物治疗某些疾病的临床应用价值。20世纪50年代对人脐带和雄鸡冠提取制备的HA进行了大量的纯化和研究工作。然而初步的活体实验表明，这些高纯度、无菌、无热原的HA制剂注入到不同种属动物的眼内、关节内以及腹腔内均产生了意外的炎症反应[20~22]。为此又经过了十几年的艰辛努力，于20世纪60年代才终于研制出NIF-HA，为HA的临床应用奠定了基础[23]。
大量的药效及安全性研究采用猴眼，因为猴眼玻璃体含有的纤维相对较少，HA可被方便地注入和吸出而不会造成严重的损伤；猴眼的玻璃体空间较大，充满的几乎是粘稠的液状玻璃体，所含HA的Mr较高（Mr约为5×106）、浓度较高（0.4~1.0mg/ml），一次可方便地吸出总量的一半而不会伤及眼组织；同时，由于玻璃体比关节腔及腹腔等部位要敏感得多，因此许多研究尤其是剂量-炎症反应相关性研究多采用猴眼玻璃体。利用猴眼，可将手术导致或应用HA置换玻璃体液所致的炎症反应进行大致的定量[24~26]。
1976年，Balazs等应用NIF-HA制剂一次或多次置换猴眼玻璃体液以评价HA的安全性，甚至对置换多达4次、置换时间长达9年的猴进行了追踪和评价。结果表明，用HA置换玻璃体液1~2次不会引起炎症；长期评价结果也表明除多次手术偶尔造成的手术损伤外，没有病理学的改变，组织学和电镜检查结果也显示对视网膜、晶状体和玻璃体无明显的不良反应。Denlinger等[26]还用NIF-HA制剂对已有炎症的玻璃体液进行置换，结果表明没有引起炎症反应，提示NIF-HA不会加剧其他炎症因素导致的炎症反应。
由于HA为化学惰性物质，具有良好的生物相容性，可置换玻璃体液[27]。之前曾对人实施过异种玻璃体液移植术，但由于其较低的粘度、不易长时间的维持而效果不理想。
在眼前节手术过程中，若没有保护措施，角膜和小梁内皮细胞、晶状体、睫状体上皮细胞等易受器械性损伤，尤其是角膜内皮细胞没有再生功能，而对其的损伤可直接影响眼的视力。因此，术中保护以上组织尤为重要。用HA注射液做粘弹性保护剂，涂布在眼组织表面，取得了满意的效果[28~30]。Fagerholm等[31~33]进行的体外实验证明1%~3%HA溶液可保护动物角膜内皮细胞，活体实验对此作用也得到了证实。Glasser等[34,35]在兔眼晶状体乳化、玻璃体液植入术中使用几种1%~2%HA制剂，发现均能明显降低角膜内皮细胞的损伤率，与生理盐水相比较，具有显著性差异。同时，HA还可避免角膜等组织在手术过程中暴露于空气所致的干燥。有研究还表明，HA可加速碱导致的角膜损伤的愈合[36]。
还有研究把单纯HA制剂与HA和硫酸软骨素的复方制剂Viscoat（3%HA+4%硫酸软骨素）应用于兔眼的效果进行了比较，发现后者的效果比前者好[33,34]。与其他粘弹性保护剂——2%羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶液相比较，进行了许多体内及体外实验，所得结果不一致，有的认为HA好于HPMC，有的认为反之[35,37]。
使用证明：HA溶液由于其高度的粘弹性，流出很缓慢，可有效地支撑前房至手术结束，根据注入的量可有效地调节前房深度，使手术便于操作。当需要产生额外的空间时（如青光眼手术中，需要在结膜下造一空间）或将狭小的空间拓展大时，注入HA溶液即可达到目的，且不会造成毛细血管损伤引发出血和渗出[38]。
HA粘弹性溶液的应用使以前不能完成的手术操作成为可能，或大大降低一部分高难手术的难度。当行使视网膜复位术时，应用HA溶液将脱落的视网膜推回至正常状态且维持一段时间直至视网膜与色素上皮愈合，由于其粘稠不易透过视网膜上的洞或裂隙进入视网膜下组织，而以往采用生理盐水或空气时，上述现象是不可避免的。最好的使用方法为将HA溶液注入凝胶状玻璃体或兜袋内的液状玻璃体内（由皮质凝胶状玻璃体将视网膜和液状玻璃体隔离形成的兜袋），随着填塞的HA溶液体积的增大，推动了玻璃体凝胶进而推动视网膜复位[39~43]。
HA溶液还可作为内部填塞剂在手术中可控制玻璃体凝胶前界面，行使手术时，无晶状体眼的前段皮质玻璃体凝胶向前突出，易于损伤，此时，若将HA溶液插入至角膜和虹膜之间的空隙内，对玻璃体前界面施加了一定的压力使其后缩，使手术易于操作且保护了玻璃体前界面。这一效果是其他器械所不能达到的，因为器械易与胶原纤维粘连导致玻璃体前界面的撕裂。
HA还可以作为粘弹性手术“钳”（viscosurgicalvice）分离视网膜前膜，对组织没有损伤，这也是任何器械和方法所达不到的。进行角膜移植术时，HA的粘弹性使植片易于到位，当器械性损伤导致出血时，HA溶液可压迫出血点、控制血细胞于损伤部位，因为血细胞不能穿过HA的粘弹性溶液向外部扩散[44]。
张普云[45]对HA在眼科手术中的作用归纳如下：1）手术中湿润眼球表面，防止上皮干燥，作用时间长，优于生理盐水或平衡液；2）在抗青光眼手术中，球结膜下注射，有分离结膜瓣的作用，减少术后结膜纤维化，可形成理想的滤过泡，提高滤过手术效果；3）前房注入HA，在角膜内皮表面形成保护膜，减少器械及人工晶体植入时对内皮细胞的损伤，减少内皮细胞丧失率；4）加深前房，有利于前房内手术操作，如前房异物取出术、人工晶体植入术等；5）开张晶体囊袋，便于后房型人工晶体植入；6）有助于前房型人工晶体滑入前房；7）对穿通性角膜移植术，前房注入HA后，可使前房加深，便于剪移植片；同时由于HA的高粘度，可浮托固定供体移植片便于缝合植片；8）HA作为填充剂，推压脱离的视网膜促使其复位；同时，在手术过程中，用HA置换其混浊的病态玻璃体，使手术视野清晰，便于手术操作；9）涂布在角膜植片及人工晶体的表面，可中和器械和植入物表面的正电荷，减轻炎症反应[46,47]。
HA对眼组织保护作用的机理是多方面的，而不仅仅局限在机械性缓冲垫的作用。研究发现，眼在正常情况下，自然存在的HA构成一层膜覆盖于角膜内皮表面，动物及人角膜内皮均有与HA特异结合的部位[48]。研究结果还表明，外源性HA与上述结合部位的亲和力的大小与其本身的Mr呈正相关。对Mr为（2~2.1）×106的多种HA制剂的效果进行了比较，发现对角膜内皮保护作用的强弱也与HA的Mr呈正相关。外源性HA可能通过与角膜内皮HA结合部位的结合，加厚了组织表面的保护膜而发挥其保护作用。此外，有研究发现HA在体内及体外均具有抑制自由基生成作用，晶体乳化过程中所产生的自由基是对细胞造成损伤的因素之一[49,50]。
2．临床研究
HA溶液在不同的国家以药品或手术器械获准应用于临床。据报道目前应用HA粘弹性保护剂的手术如下：1）白内障囊内及囊外摘除术；2）白内障超声乳化吸出术；3）前房型、后房型、虹膜面型及Ⅱ期人工晶体植入术；4）人工晶体取出术；5）穿通性角膜移植术；6）虹膜周切术；7）Scheie灼滤术；8）小梁切除术；9）前房、角膜及玻璃体异物取出术；10）前房出血清除术；11）虹膜肿瘤摘除术；12）巨大裂孔视网膜脱离术；13）玻璃体切割术；14）视网膜前膜切除术。凡进入前房的手术器械及植入物涂以HA溶液，可以减少器械或植入物对眼内组织的损伤[44]。
临床报道中少见双盲对照试验，因为HA的高粘弹性不可能做到。多数报道为非对照性试验，许多为回顾性研究或采用早期的病例为对照，还有对不同配方或品牌的HA制剂对比试验以及和HPMC的对比研究。对效果的评价指标为内皮细胞丧失率、角膜厚度、使手术便利的程度，同时对不良作用如术后眼压及炎症等情况进行评价。
表9-1不同配方HA制剂应用于白内障手术的效果比较
注:a表示多数或全部患者采用晶体超声乳化术；ap表示术后吸出；d表示天；h表示小时；HA/CS为HA3%/硫酸软骨素4%；mo表示月；na表示术后不吸出；nd表示无数据；w表示周；>表示前者的效果优于后者（P<0.05）；≧表示前者的效果有优于后者的趋势；≡表示效果相同。
表9-2在白内障摘出术/联合人工晶体植入术中应用HA与羟丙基甲基纤维素的效果比较
注:ap表示术后吸出；m表示多中心临床试验；mo表示月；na表示术后不吸出；nr表示为非随机试验；pl表示采用平行试验；r表示随机；w表示周；>表示前者的效果优于后者（P<0.05）；≧表示前者的效果有优于后者的趋势；≡表示效果相同。
HA成功地用于眼科白内障手术的最先报道见于1979年Balazs在国际眼科大会上做的报告，随后发表了大量的临床报告[38,51~52]。不同配方的HA制剂的效果比较以及与HPMC做对比研究的结果详见表9-1和表9-2[53~70]。
因为要同时兼顾角膜内皮细胞丧失率和术后眼压（IOP）的升高等情况，所以评价不同配方的HA制剂效果的好坏比较困难。有资料报道Amvisc术后产生的IOP明显高于Healon组，IAL引起术后IOP的升高要明显好于Healon。关于IOP升高问题我们将在不良反应一节内进一步详述。此外，许多报道结果相左，有时报道Healon总体效果好于Viscoat，有的报道则反之。
与HPMC的比较结果也不是很明确，就角膜内皮细胞丧失率来说，资料报道的差异就很大，如HA组为4.8%~24.3%，而HPMC组为4.4%~25.1%，得出确切的结论较难，如此大的差值是由于手术方式及样本误差导致的。在IOP方面，也不能得出HA明显优于HPMC的结论。但HA维持前房深度、便于手术操作等方面明显优于HPMC是公认的事实。
视网膜复位术中应用HA可明显提高手术的成功率[44,71~73]，但对同时伴有增生性玻璃体视网膜病变的患者效果不明显。有研究报道，一般患者应用HA进行视网膜复位术时，成功率为84%，而伴有增生性玻璃体视网膜病变的患者的手术成功率仅为53%。对大泡状视网膜脱离的患者，采用HA行使内部填塞效果最好，成功率可达100%[71,72,74]。
青光眼患者行使小梁网切除时应用HA可预防浅前房的形成，对此作用有肯定的报道[75]，但也有无效的报道[76,77]。有研究认为HA对脉络膜的脱落没有预防作用。研究还发现HA可降低眼前房出血的发生率。对IOP及视力没有不良影响[78]。遗憾的是，HA在小梁切除术中的研究报道中多以回顾性、历史性资料为对照，使其评价大打折扣。Alpar的研究比较有价值，采取的随机试验，研究发现HA组在大泡形成方面较对照组具有明显优势[79]。
HA在穿通性角膜移植术中的应用也有许多报道[80~82]，认为其具有支撑角膜植片、保护供体的上皮细胞、便于缝合等优点。研究发现，HA组在内皮细胞丧失率和角膜厚度方面明显优于生理盐水组[83,84]。对Healon和Opelead在68位患者中进行的比较试验结果表明，两个品牌具有相同的效果[85]。Healon和Viscoat的效果也相近，但前者引起的IOP升高较后者要持久[86]。
对穿通性眼创伤，应用HA也可提高手术效果[87,88]，有利于清除创伤所致的前房积血；对15例角膜裂伤的患者采用HA溶液发挥其组织隔离、预防粘连、维持前房等作用，结果表明所有患者的视力均得到保留，而通常对此的预后是非常不乐观的[89~91]。
还有资料报道，对几位患者在前房用1%的HA溶液替代其玻璃体液，取得了成功[92]。
（三）不同品牌的HA制剂
Goa等[93]以及凌沛学等[94]将用于眼科手术的HA制剂概括如表9-3所示。
表9-3临床上常见的眼科用HA制剂的品牌
除表9-3中所列之外，据资料报道的还有Ivisc、Ocucoat、Biolon、Ophthalin、Provisc及Healon5等。Healon5是最近推出的新一代HA制剂，含2.3%HA，具有更高的粘弹性和更好的临床使用效果。1998年在法国尼斯召开的第十六届白内障和屈光医师协会专业大会上许多医师对Healon5做了高度的评价。他们认为高浓度、高MrHA形成的溶液形成高粘度、内聚型（cohesive）粘弹剂，不同于一些低粘度、分散型（dispersive）的粘弹剂。前者可有效地维持前房深度、固定眼组织、通过它可对前房施加一定的压力，在行使晶状体乳化手术时可对后房一目了然；而后者在选择性地分离或移动某组织时可发挥一定的作用，然而具有许多不足，如不能维持前房一定的深度，得到的是不规则、有裂痕的界面，视野模糊，看不清后房的情况。此外，在手术完成后，分散型的粘弹剂不易清除。
Healon5在零切变速率下的粘度达到7000Pa·s，比目前临床上使用的任何HA制剂都高。Healon5与HealonGV以及分散型粘弹剂的流变学曲线见图9-2[95]。
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图9-2Healon5与其他粘弹剂的流变学性质比较
Healon5对角膜内皮的保护作用也明显优于其他粘弹剂，Tetz将Healon5与Ocucoat、Viscoat和Healon做了比较，结果见图9-3[96]。术后90d测定的内皮细胞丧失率依次为：Ocucoat为16.7%，Viscoat为15.4%，Healon为10.9%，Healon5为6.2%。
图9-3Helone5与其他粘弹剂对角膜细胞保护作用的比较
Leite对Healon5在行使晶状体乳化——白内障摘除术中对血-房水屏障（blood-aqueousbarrier）的保护作用进行了研究，并同Viscoat做了比较。研究发现，使用Healon5的患者血-房水屏障的破坏率明显低，表明具有较好的血-房水屏障保护作用。
一般认为HA的Mr越大，其粘弹性越高，在前房内的停留时间越长，但造成术后IOP升高的幅度和几率也越大。
沈渤江等[97]自公鸡冠提取制得NIF-HA制剂（内含1%HA），商品名为Iviz，按照新药进行了一系列的研究，率先在国内获得新药证书及生产批件，在临床上得到了广泛的应用[98~103]。细菌发酵法生产的HA粘弹剂也正在申报中[104]。
（四）药代动力学研究
将HA采用3H和14C标记等手段可对其在眼内的代谢进行测定[105,106]。在玻璃体中央注入HA后，在不同的时间间隔内处死动物，将眼取出，分别测定3H2O和14CO2的量。研究发现，HA在眼内清除具有Mr依赖性。如Mr为1.8×104的HA，清除比率常数（rateconstant）为0.12/d，t1/2为4.4d，而Mr为5×105的HA，清除比率常数为0.024/d，t1/2为29.5d。按照内源性HA的Mr，推算其清除比率常数为0.01/d，t1/2大约为70d。
将标记的HA微量注入到前房内以替代房水，在不同间隔内取房水测定以求得HA的清除率。对不同Mr的HA制剂的研究发现，在房水中的清除率与Mr无关，t1/2介于62~83min之间。结果提示在正常情况下，房水中的HA是以整体流出而清除的。
以正常情况下前房和玻璃体所含的HA的浓度及清除比率常数计算得出的HA在前房中的清除率为3μg/d，在玻璃体内的清除率为0.45μg/d。
模拟临床应用，对前房内注入1%HA制剂的代谢也进行了研究，当注入1%HA溶液0.2ml替代同体积的房水时，经测定其t1/2为13h，而注入量为0.55ml时，则t1/2为7h。HA在前房内的清除率随时间而变化，开始时较慢，随后加快。缩瞳药如毛果芸香碱会影响HA在前房内的清除，动物研究发现，猴眼前房注入HA时，t1/2为20h，若局部给予毛果芸香碱滴眼液，则使t1/2减少至8.5h[107]。
为探明HA是否在眼内发生局部降解而清除，在兔眼前房内注入125I-TC-HA（125I-酪胺纤维二糖标记的HA），测定房水、眼内其他组织以及肝脏等的放射性，对房水、眼组织提取物和肝脏组织提取物进行层析，结果表明前房内的HA不在眼内发生降解，而几乎全部在肝脏组织中发生降解而清除。
Iwata等[108]对细菌发酵法生产的HA粘弹剂（SL-1010）在兔眼内的代谢进行了研究。结果表明，当兔前房注入未标记的SL-1010或14C标记的SL-1010（2mg/眼）以替代部分房水后，其在前房的清除t1/2分别为10h和12h。对残留在前房HA的Mr及分布测定结果表明，Mr的分布范围没有变化，但随着时间的延长，低MrHA的含量降低。研究者认为SL-1010不在前房内代谢，低MrHA组分的减少可能是由于其先于高Mr组分清除而致。采用放射性手段，研究了SL-1010在兔眼内各组织的分布。结果表明，注入后在虹膜、睫状体和前巩膜均有分布，在角膜、晶状体、后房及玻璃体的分布量极少。此外，放射性物质还在其他组织如肝脏、脾脏等的网状内皮组织中发现。
眼前房注入放射物标记的SL-1010后，随着时间的延长，血浆放射物的浓度也逐渐增高，结果提示注入前房的SL-1010是排泄到血浆在肝脏等发生代谢而清除的。
对白内障摘除术后的患者房水进行了测定，发现房水的HA浓度为0.32~2.20μg/g，用激素治疗的患者房水中HA的浓度明显低。Laurent等用兔眼对此进行了验证，发现激素确实能够降低房水中HA的浓度。白内障术后患者的玻璃体中的HA浓度也比术前明显降低，尤其是行使囊内摘除术的患者，但对玻璃体中HAMr的分布没有影响，在所有测定的样本中均能测得高Mr的HA[109~111]。
（五）不良反应
HA作为眼科手术粘弹剂最主要的不良反应为术后IOP升高和炎症反应。
1.术后IOP升高
术后IOP升高是白内障手术常见的并发症，主要是由于组织创伤产生水肿和组织残留物（碎片）对外流渠道阻塞所致，即使不用粘弹剂而采用生理盐水或空气等，IOP的升高也是不可避免的。注入HA后，进入前房的HA使房水的粘度立刻升高，阻塞了小梁网，使其经Schlemm管的流出速度减慢也可导致IOP升高。
对猴、猫及兔研究发现，用不同Mr的1%HA溶液注入眼内替代部分玻璃体液或玻璃体凝胶后，均可导致IOP不同程度地升高。此外，发现高MrHA粘弹剂（8×105~2.1×106）引起IOP升高的程度要比低Mr[（5~8）×105]的明显低[33,112~116]。
由HA导致的IOP暂时性升高，一般出现在注入后3h内，6h~12h达到峰值，术后24h内趋于正常[117~119]。不同品牌的HA制剂在IOP升高的幅度和持续时间上表现有所不同，几种HA制剂的IOP的升高情况如图9-4所示[120]。研究结果表明，IOP的峰值取决于HA的浓度，而出现峰值的时间则取决于HA的Mr。
图9-4几种HA制剂的术后IOP升高情况
为了减轻术后IOP的升高，一般均建议术后将HA吸出或冲洗出前房[118,121]，尽管有的研究认为HA与IOP的升高没有直接关系[117,122]。这一点对青光眼患者尤其重要，因为对他们来说，出现的IOP升高往往较顽固和持久，导致较重的危害。为了达到清除HA、控制IOP的目的，有产品将HA制剂中加入荧光素，以便于观察和清除。此举取得明显的效果，患者的IOP较无色透明的HA制剂组的患者明显降低[123]。HealonGV,Healon5及Healon等内聚型粘弹剂较HPMC等分散型粘弹剂易于清除。
尽管HA可使IOP暂时性升高，但术后吸出后不会使IOP升高的幅度太大，对绝大多数患者来说，一般在临床可以接受的范围内，且在24h内自行消失，不用特殊处理。
2.炎症反应
HA制剂中残留的蛋白质和核酸等杂质是导致其致炎性的主要原因[27,124]。动物研究表明发生炎症的表现为前房出现光斑和混浊[112,113]。有研究表明，高MrHA（2×106）引起的炎症反应比低MrHA[（5~7）×105]明显高。Koster等[114,125]发现1%HA比2%HPMC的致炎性明显地低。
临床上发生炎症反应的时间一般为术后24h之内，前房出现炎症细胞和光斑，有时可持续数周。但值得一提的是，要明确炎症的原因是很困难的，因为除制剂因素外，手术过程中器械性损伤、残留碎片、积血等及其他因素均可导致炎症的产生。
对不同品牌的HA制剂的临床致炎发生率和严重度进行过比较，发现没有多大的差异，与HPMC的比较也没有发现大的差异。如Storr-Paulsen等做的对比研究结果表明，101例接受HA的患者虹膜炎发生率为5%，105例接受HPMC的患者虹膜炎的发生率为3.8%，两者没有显著性差异[70]。
有报道在术中无意中将HA溶液注入到Descemet膜和角膜基质之间，造成了角膜混浊，但在发生后的5个月内患者自发性地恢复正常[126,127]。
日本在研制发酵法生产的HA粘弹剂时，对其进行了大量、细致的安全性试验。临床前及临床试验的结果表明，其研制的HA制剂安全有效，对人体不会造成任何不良反应，由于其较高的Mr和更好的粘弹性，具有更好的临床应用价值[128]。
凌沛学 主编 张天民 主审
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