（一）干眼症的发病机理及临床表现

  干眼症又称干燥综合征或结膜干燥症，是由于眼局部或全身多种原因导致的眼部腺细胞功能障碍时而发生[129]。

  眼部的前半部由完整的结膜与角膜上皮所包绕，称眼表面，正常的眼表面覆盖着透明的液体薄膜，称泪膜。保持泪膜的完整性对维持角膜上皮的健康有重要的意义。泪膜有以下的功能：1）湿润角膜上皮；2）营养眼表面的上皮细胞；3）预防感染，保护和促进角膜损伤的愈合；4）保持角膜的正常光学表面。泪膜的厚度约为6.5μm，分为三层，外层是睑板腺分泌的脂质层，可润滑、光泽角膜表面，阻止水分挥发；中层是泪腺及副泪腺分泌的水层，可湿润角膜，内含的溶菌酶可抑制细菌的生长；内层是结膜杯状细胞分泌的半固体状、亲水性强的粘液层，紧靠角膜上皮，使水分弥散其上。外层与内层均来自结膜，结膜病变可破坏泪膜的完整性。根据结膜病变的不同性质，干眼症可分为以下几种。

  1.上皮性结膜干燥症

  由维生素A缺乏引起的，常见于婴幼儿喂养不当，消化不良，特别是在患病时，维生素A的消耗量大，吸收不良而未补充充分，这时极易发生这种病。主要表现为双眼干燥、有时会发生夜盲，结膜呈细鱼鳞状，并可见Bitot氏斑，进而发展为角膜软化，最后穿孔而失明，但只要及时治疗可痊愈。

  2.实质性结膜干燥症

  进一步可分为结膜型干燥症和暴露性结膜干燥症。前者结膜病变而发生广泛结疤，如Stevens-Johnson综合征、严重沙眼、结膜天疱疮、结膜化学或热烧伤、放射性治疗等造成的结膜损害，一般较难恢复；后者由于睑外翻、眼睑缺损、突眼而使眼睑闭合不全，使暴露部结膜角化，引起干眼症。由后者造成的干眼症只要及时矫正闭合不全，可使角化的结膜得以恢复。

  3.干燥性角膜结膜炎

  见于Sjogren综合征，为自身免疫性疾病。其特征为泪腺、副泪腺、粘膜的粘液腺、唾液腺等腺体组织的萎缩与纤维化，口、鼻腔、角结膜干燥。多见于40~60岁的妇女，自觉眼部有异物感，表现为角结膜干燥，泪腺分泌极度减少，在角膜表面和下穹窿部可覆盖一些粘稠分泌物，视力常遭严重破坏。

  此外，中年以上妇女、老年人、慢性结膜炎患者及部分神经衰弱患者常有双眼异物感、干燥感或自觉流泪，但无溢泪，检查可有泪膜不完整，但眼部正常。

  （二）HA治疗干眼症的临床应用

  过去，除用维生素A对上皮性结膜干燥症进行全身或局部治疗外，对其他的干眼症，人们几乎束手无策。为了减少患者痛苦，往往采用频繁滴注生理盐水、油剂、液体石蜡、牛奶、人工泪液、氯霉素滴眼液或涂以大量的眼膏对症治疗。以生理盐水为例，有时每10~15min必须滴注1次，造成患者感觉不适。此外，由于大量的滴注，其所含的防腐剂对角膜上皮造成明显的毒副作用。施行腮腺管移植术虽对症状有所改善，但当就餐时，腮腺分泌量过多，常使患者泪流不止，效果不理想。

  泪液替代物多为粘性大分子物质如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡洛烷酮、明胶、葡聚糖和HA，其溶液在眼内停留时间长为其共性。HA由于其非牛顿流体的特性而使其具有明显的优势。在眨眼的间隔期，HA像泪液中的粘性糖蛋白一样赋予泪液较高的粘性，而在眨眼的瞬间，HA溶液又可以高度切薄，使眼睑没有粘糊的感觉。此外，HA还具有显著的亲水能力及润滑作用，对干眼症具有明显的缓解作用[129]。

  1982年，Polck[130]首先报道应用0.1%的HA溶液（将Healon用平衡液稀释10倍）作为滴眼液。对15例患有眼、粘膜、皮肤干燥综合征患者、3例眼天疱疮患者和2例Stevens-Johnson综合征患者进行治疗。患者治疗前每10min就需用人工泪液点眼一次。给药后，对5项观察指标进行测定，评价药物疗效，治疗时间依据病情为1~10月不等。结果表明，滴入HA滴眼液后，眼内疼痛感立即消失，并且只要角膜上留有HA溶液，就不会再有疼痛感；大部分患者在用药后的1d或2d即可得到改善，在用药治疗2周时，患者的视力敏锐度可从20/200提高到20/80，改善程度随患者的病情不同而有差异；炎症明显减轻，用药第1周，患者的眼部红肿即得到改善，随着治疗时间的延长，虹膜和上皮炎症消失。患者开始治疗时，HA溶液附着在角膜表面的时间即可维持1h以上，开始治疗时的点眼频率为每1h1次，24h后逐渐减少，为2~3h滴1次。由此得出结论为0.1%HA溶液可有效地缓解干燥性角结膜炎的症状，减轻疼痛感及炎症反应程度，可明显地提高视力及减少用药次数。

  Tabatabay[131,132]用不同浓度的HA溶液，对干眼症患者进行了2次临床试验。尤其是1985年将Healon稀释成0.1%的溶液试用于3例严重而又久治不愈的干眼症患者，其中1例为患有角化过度性红皮病的幼儿，其他2例为眼、粘膜、皮肤干燥综合征（1例合并类风湿性关节炎，1例合并播散性红斑狼疮）。患者经结膜压印法证实粘液细胞减少，曾应用各种人工泪液包括其他粘多糖在内点眼，症状无改善。采用0.1%HA溶液治疗后短期内收到意外的效果。1周后显微镜下组织学观察，发生明显改善，自觉症状消失。

  DeLuise[133]等用0.1%HA溶液治疗28例干眼症患者，其中26例的主观感觉和客观指标均得到明显的改善。Stuart等[134]也报道了用0.1%HA溶液治疗14例患者，其中13例取得了很好的治疗效果。6例使用时间长达1年以上的患者未见明显的毒副作用，还有1例患者使用时间长达2年以上，也未见明显的毒副作用。

  干燥性角结膜炎最显著的特征为泪膜破裂时间（breakuptime,BUT）明显缩短。研究发现，增加泪膜稳定性可改善眼干燥症的症状，因此，BUT便成为在短期内评定治疗效果最简单的指标。Mengher[135]等使用0.1%HA溶液对10例干燥性角结膜炎患者进行了治疗，每位患者的1只眼点0.1%HA作为治疗组，另1只眼点生理盐水溶液作为自身对照组。治疗前先分别测定两只眼的无侵害BUT（noinvasiveBUT，NIBUT），结果表明两眼的NIBUT无明显差异。治疗后不同间隔内分别测定两眼的BUT，进行统计学检验，结果表明，用药1min，两眼的BUT即有显著差异，治疗眼的BUT较对照眼至少延长40min，治疗眼的沙粒样摩擦感明显减轻。

  Hamano等[136]对HA增强泪膜稳定性的作用及量效关系进行了研究。12位自愿者的BUT均小于或等于10s，每只眼均分别进行4种不同的处理：0.05%HA、0.1%HA、0.3%HA及溶媒。每次处理均间隔至少1周的恢复期以避免不同处理间的相互干扰。测定处理前和处理后不同时间（最长时间达180min）的NIBUT。结果表明，0.1%HA和0.3%HA溶液每次测定时均使受试眼的NIBUT明显延长，而0.05%HA和溶媒均没有提高泪膜稳定性的作用。所得结论为HA的浓度至少为0.1%才有明显延长BUT的作用。

  国外应用HA溶液治疗干眼症的研究报道还有许多[137~143]，除了大量的肯定结果之外，也有否定的结果，将以上报道的文献出处概括如表9-4所示。

  以上临床研究采用的HA滴眼液多为临床医师自行配制的，用时现配，未见含有HA的滴眼液作为正式药品上市。国内凌沛学等将HA作为滴眼液的媒介，开发了一系列含有不同活性成分的滴眼液，并作为正式药品推上临床，其中含0.1%HA的氯霉素滴眼液（商品名：润舒）用于治疗干眼症，同时预防和治疗干眼症造成的继发性感染，取得了成功，涌现了大量的临床报道[144,145]。

凌沛学 主编 张天民 主审