角膜融化与非甾体消炎药
   在1999年的美国白内障与屈光手术学会上，首次报道了对许多常规眼前节术后角膜融化的观察。此融化现象与Falcon制药公司生产的非专利药双氯芬酸有关，后来该药从市场上被召回。推测该非专利配方中的VitaminE助溶剂，托可索仑（已知抑制上皮细胞增殖并引发细胞死亡）引起角膜融化。
   对于品牌双氯芬酸，扶他林片(双氯酚酸钠，诺华生产)，及安贺拉(酮洛酸氨丁三醇0.5%, Allergan)也有角膜融化的报道，从而人们认为可能是其他因素引起角膜融化。

基质金属蛋白酶及非甾体消炎药相关的角膜融化
   基质金属蛋白酶(MMPs)是具有降解细胞外基质，如胶原、蛋白聚糖及lamina等多种功能的溶胶原酶及蛋白酶族。MMPs也与细胞-细胞及细胞-基质交流有关。在正常组织中很少能检测到MMPs。在人体组织的基质快速转换中常可以看到MMPs的表达，如正在转移的肿瘤侵入或经历伤口愈合的组织。在伤口愈合中，角膜组织也发现有MMP的表达。
   在眼睛，MMPs与许多生理的及病理的情况有关，如老年黄斑病变，糖尿病性视网膜病，眼内压调节与青光眼。在细菌性、化学性及热性角膜溃疡中，可以检测到MMPs。也有报道在PRK后MMP在角膜有表达，认为其在圆锥形角膜的病生理学中起作用。
在非甾体消炎药相关的角膜融化中，MMPs起什么作用？当细胞外基质的形成与降解失衡时，会发生角膜融化。使用非甾体消炎药时，MMP在伤口愈合过程中的表达可能未被调节，引起失衡从而导致角膜融化。
   基于许多研究，MMPs与角膜融化的关系已经明确。继续的研究中发现，MMPs在眼睛发挥着更大的作用。但是，每一MMP的确切作用还不清楚。

考虑使用非甾体消炎药的临床因素
   已证明局部非甾体消炎药能降低正常角膜的知觉，因此，在降低PRK或其他表面切除手术后的疼痛时有效。局部非甾体消炎药能影响正常角膜上皮细胞的愈合，但这是一项有争议的话题，其他的研究表明：局部的非甾体消炎药可能不像局部用皮质激素类对伤口愈合有不良影响。
   如上所述，使用非甾体消炎药可能会有一些潜在的问题，但是如果正确使用这些问题能够被控制。应该避免长期使用非甾体消炎药且每日4次以上，应仔细评估患者与角膜融化有关的危险因子。
   有如下特征的患者在使用非甾体消炎药时应仔细观察：严重的干眼症、角膜上皮病复发或持续的上皮缺损；活跃性细菌性角膜炎或与以前的单纯性疱疹或带状疱疹角膜炎有关的神经营养情况；严重的眼表疾病，如眼,疤痕性类天疱疮或化学损伤；可能长期与局部用类固醇一起使用；糖尿病与类风湿关节炎的全身疾病。为确保正常的伤口愈合和避免角膜融解，有关药物剂量和随访的顺应性是很重要的。在角膜融解的环境下，感染应该总是被排除。

结论
   非甾体消炎药相关的并发症比较少见且常比较轻微的。
   角膜融化为很少发生但是严重的并发症，可能与非甾体消炎药有关，机制不清楚但是可能包含多种因素。MMPs在已知的发病机制中作为起点，需要更多的研究来阐明它们在角膜融化中的作用。同时，遵循一定的用药原则，眼保健医生能够安全的使用非甾体消炎药并从CME的预防和治疗、术后炎症治疗、术后疼痛缓解及其他眼部疾病中受益。

讨论

非甾体消炎药的副作用
   Donnenfeld：尽管Xibrom (溴芬酸钠, Ista)在日本用了很多年，且该国家文献报道也有很好的耐受性，在美国还没有任何关于其长期毒性的数据。FDA批准的临床试验中，好像有相关的轻微的短期副作用。其他的非甾体消炎药有什么副作用？

   Kim：局部非甾体消炎药中，众所周知的副作用是角膜融化，在使用非专利配方的双氯芬酸时发生。随后，同样的问题最近也发生在安贺拉 (ketorolac tromethamine 0.5%, Allergan) 及扶他林片(diclofenac sodium, Novartis)。非甾体消炎药使用几年后才出现这些罕见病例的报道。非专利的药品其角膜融化的发生率更为普遍，研究也显示新品牌的非甾体消炎药也不能防止并发症出现。但是，并发症很少出现且与其他因素有关，注意到这点很重要。

   Donnenfeld：在进行观察非甾体消炎药毒副作用的研究中，受累患者几乎都有某种类型的眼表疾病。你认为非甾体消炎药对于有眼表疾病的患者在白内障术后应常规使用吗？或者对与特殊病例应该备用吗？

   Kim： 我认为非甾体消炎药相关的角膜毒副作用的确切机制是不清楚的，眼表疾病等因素可以引起该问题。但是，只要遵守用药方针，非甾体消炎药能够安全有效地用于这些患者。
   应该评估眼表疾病的严重程度，如果确定进行治疗，对这些患者应该进行密切的随访。有易感情况的患者，如干燥性角结膜炎,持续的上皮缺损，神经营养性角膜疾病，眼睛疤痕性类天疱疮及一些全身疾病如类风湿关节炎是角膜并发症的高危因素，在使用非甾体消炎药治疗前应该确定。
   另外，我强烈建议白内障术后常规使用非甾体消炎药以预防CME的发生。我一般在手术前一天开始使用非甾体消炎药治疗，持续1个月。对于术后有可能发生CME的高危患者，如，患糖尿病性视网膜病，视网膜中央静脉阻塞或视网膜分支静脉闭塞，眼葡萄膜炎或以前有CME病史，我在术前1周使用非甾体消炎药并持续使用2到3个月。但是，白内障术后非甾体消炎药只对CME的高危患者不应保留。

   Katsev：当非专利的双氯芬酸引起角膜融化的报道首次公开时，我正在对白内障术后患者常规使用非甾体消炎药。随后，我停止使用非甾体消炎药，CME的发生率急剧上升。
   当清楚角膜融化主要仅仅是因为非专利药双氯芬酸时，我重新常规使用酮咯酸，我的患者CME又下降了。我的实践中从没有发生角膜融化，无论是最初报告前后。

   Chang：一般情况我不会对角膜融化的高危患眼在术后使用非甾体消炎药。这包括同时进行翼状胬肉摘除，大的上皮缺陷或神经营养性角膜的患者眼。此外，如果有严重的干眼症或者干燥性角结膜炎，我会尽量避免使用非甾体消炎药。
   但是，我看到过术后使用局部非甾体消炎药引起相关意外的角膜上皮的毒副作用。看看每天2次的剂量是否能降低这种现象的发生是很有趣的。

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