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一项大剂量补充维生素C、E、β胡萝卜素和锌与年龄相关性黄斑变性和视力下降关系的随机对照临床研究-2
2008-02-18   访问次数:922   来源:Arch Ophthalmol
 

视力丧失情况
   研究眼从基线最佳矫正视力下降至少15个字母是最主要的视力检查指标(等于最初视角增加双倍或更多,即20/20到20/40或更差,或20/50到20/100或更差)。每6个月检查一次视力。


次要的指标
   次要的AMD指标作为临床研究分析的一部分:包括脉络膜新生血管性AMD的发展,地图样萎缩的发生(不一定累及黄斑中心),进展到晚期AMD伴有视力下降至少15个字母,类型2参与者在随访过程中恶化为类型3和4。次要的视力检查指标包括研究眼最佳矫正视力从基线下降至少30个字母(视力下降6行或最初视角增加4倍)或单眼/双眼视力低于20/100。


统计学分析
   所有的对照都是基于干预-治疗的基础。在研究开始2年后每年进行眼底彩照来确定AMD的变化情况。
   非年度常规随访中进行的脉络膜新生血管膜治疗归类于次年的随访中。对类型2、3、4中对AMD进展和视力下降就加锌(治疗1和2)相对于未加锌(治疗3和4)以及抗氧化剂(治疗1和3)相对于无抗氧化剂(治疗2和4)进行主要的比较。2x2因素的设计(表2)也允许3种积极的治疗相对于安慰剂进行比较。因为患者是成组进行分析,没有必要对双眼间的关系进行调整。


表2:治疗设计


   类型2只有15个参与者(3个在安慰剂组)在5年内AMD发展。因此这一组没有进行像类型3和4组中那样的治疗效果评估。于是研究只限于类型3和4进行分析。运用SAS程序GENMOD(SAS研究所,CARY,NC)进行重复测量逻辑回归分析,这是一种通常使用的评估方法来确定每位参与者每次随访的情况。利用这个模型对一个特定参与者随访中的变异性和观察的相关性进行分析从而估计每种治疗每年发生AMD进展的可能性。之所以采用这个模型是因为观察指标(视力丧失或彩照上晚期AMD的病变)在研究过程中可能出现或消失。我们发现依据眼底立体彩色照相确定的晚期AMD病例大约8%在随后的彩照上并没有显示。发生这种情况的可能原因包括分级的错误、图像质量的问题以及病变的实际差别。因为有些研究指标中的病变很明显是暂时的,用像Kaplan-Meier这样的生命量表来估计进展的可能性就存在问题,在这种方法中,即使随访中病变发生逆转,在分析中它仍维持不变。对AMD指标进行Cox比例风险生存分析以及对视力变化平均变异度进行重复测定分析被用来与重复测定逻辑回归法进行比较以检查治疗效果是否一致。Cox 比例风险生存分析,是一种生命量表分析的延伸,是一种事件首次发生时说明变数影响的回归模型。这种方法第二重要是因为它更适合不可逆和无偏倚的事件如死亡,这些事件发生后与此后的观察再不相干。
   重复测定逻辑回归提供了特定指标概率比(ORs)的估计。相对危险性(RR)可以通过运算得到,RR=OR/[(1-P0)+(P0xOR)],P0是非暴露或对照组相关指标的发生率。针对P0,我们运用重复测量分析估计在7年中相关指标的可能性。分析没有进行校正,但也针对以下基线变量进行了校正:年龄(55-64岁,65-69岁以及70-80岁),性别,种族,AMD类型和吸烟状态。


统计监测
   一个数据和安全性监测委员会对2个临床研究(AMD和白内障)中的5个时点进行监测,同时包括安全性和有效性。连续的时点监测假定在抗氧化剂和锌之间没有相互作用,因而只对主要的指标进行分析。一个α速率功能组连续方法被扩展用于描述多个时间-事件指标变量,用Bonferroni校正,把I型误差分配在多个时点之间。运用O’Berien-Fleming边界的Log-rank检验被用于比较2个治疗组的反应。独立的死亡率监测运用Pocock型边界。当数据和安全委员会要求时即对α速率进行对比。P=0.01以及在多种指标校正和过渡分析后α=0.05被视为最终治疗效果具有统计学显著性。在进行指标校正和过渡分析后,P值大于0.01小于0.05,不能视为具有统计学显著性,只能认为是建议性的。


治疗的改变
   在1994和1996年,AREDS参与者获知了2个研究的结果,即补充β胡萝卜素对于吸烟者可能是有害的。当前吸烟者在1996年时获知这个结果,并由他们决定是继续使用还是放弃使用AREDS研究用药。类型2、3、4里的吸烟者或以前(基线)吸烟者也可以选择应用不含任何抗氧化剂的研究用药。结果72名参与者(所有参与者的2.0%,吸烟者的18%)停止了研究用药,84名参与者(2.3%)将含有β胡萝卜素的研究用药换成了不含β胡萝卜素的一种药物。最初的治疗组安排仍继续用于所有的分析。

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